Certolizumab pegol può ridurre significativamente il rischio di complicanze gravi in gravidanza per le pazienti affette da sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Uno studio clinico di fase 2, presentato al recente congresso EULAR e condotto in centri di eccellenza tra Stati Uniti e Canada ha dimostrato che il trattamento con certolizumab pegol, un farmaco anti-TNFα già utilizzato in ambito reumatologico, può ridurre significativamente il rischio di complicanze gravi in gravidanza per le pazienti affette da sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) e presenza di anticoagulante lupico (LA).
I risultati del trial IMPACT hanno mostrato un calo degli outcome avversi della gravidanza dal 40% al 20%, rispetto ai dati storici, ed un sensibile aumento delle nascite con sopravvivenza neonatale. È il primo studio prospettico a testare un agente immunomodulatore con questa finalità, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche per donne ad elevato rischio ostetrico.
Razionale e obiettivi dello studio
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una malattia autoimmune associata ad outcome avversi della gravidanza mediati dalla placenta (APO), inclusi morte fetale, preeclampsia e restrizione della crescita fetale, nonostante il trattamento standard con eparina a basso peso molecolare (LMWH) e aspirina a basso dosaggio (LDA).
Studi precedenti hanno riportato che la presenza di LA aumenta il rischio di APO fino a tassi superiori al 40%.
Il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) è un effettore critico della disfunzione placentare e della morte fetale nei modelli preclinici di APS.
Nei modelli murini di APS e preeclampsia spontanea non autoimmune, l’inibizione del TNF-α ha prevenuto morti fetali e restrizione della crescita, normalizzando dimensioni e struttura della placenta.
Lo scopo di questo studio presentato al congresso è stato quello di valutare se il certolizumab pegol, un frammento Fab’ umanizzato anti-TNF-α, privo di porzione Fc e pegilato, con trasporto minimo o nullo attraverso la placenta, riducesse i tassi di APO in gravidanze ad alto rischio con APS.
Disegno dello studio
In questo studio di fase 2, a braccio singolo, condotto “in aperto”, è stato valutato il trattamento con certolizumab somministrato tra l’ottava e la ventottesima settimana di gestazione, in aggiunta a LMWH e LDA, in pazienti gravide con APS e LA.
L’APO primario era un composito di morte fetale ≥10 settimane, preeclampsia con caratteristiche severe o insufficienza placentare che richiedeva il parto <34 settimane. La dimensione campionaria prevista era di 45 partecipanti, con un tasso atteso di APO del 20% con certolizumab contro il 40% dei controlli storici (popolazione osservata prospetticamente tra 2003 e 2013, trattata con LMWH e LDA).
Risultati principali
Tra maggio 2017 e febbraio 2024, su 76 pazienti inizialmente reclutate, 51 sono state effettivamente incluse nello studio. Quarantacinque (88%) soddisfacevano i criteri ostetrici per APS, 36 (71%) quelli trombotici, e 30 (59%) entrambi.
Dieci (20%) pazienti erano affette da lupus eritematoso sistemico (LES). Tra le 49 pazienti trattate (intent-to-treat), 43 (88%) avevano avuto almeno un APO secondo i criteri dello studio IMPACT in una gravidanza precedente.
In totale, queste pazienti avevano avuto 135 gravidanze pregresse, 87 delle quali oltre la decima settimana. Trentanove di queste gravidanze, trattate con LMWH e LDA, avevano superato le 10 settimane; 27 (69%) erano andate incontro ad un APO secondo i criteri dello studio IMPACT e 15 (38%) erano terminate con neonati vivi dimessi dall’ospedale.
Nel trial IMPACT, l’APO primario si è verificato in 9 su 45 pazienti (20%; IC95%: 9,6%-34,6%) nella popolazione modificata ITT, e in 8 su 44 pazienti (18,2%; IC95%: 8,2%-32,7%) nella popolazione per protocollo (PP), soddisfacendo i criteri predefiniti di efficacia per il certolizumab, e con tassi significativamente inferiori rispetto ai controlli storici dello studio PROMISSE.
L’età gestazionale mediana al parto nelle pazienti trattate con certolizumab era pari a 36,5 settimane e superava le 30 settimane anche in quelle con preeclampsia. La sopravvivenza neonatale alla dimissione ospedaliera era del 93%. Nessuna infezione grave, nessun nuovo caso o grave riacutizzazione di lupus è stata osservata.
In analisi esplorative, si è confrontata l’ultima gravidanza precedente (trattata con LMWH + LDA) che aveva superato le 10 settimane con la gravidanza trattata con certolizumab.
I tassi di APO erano del 79% nella gravidanza precedente contro 21% nello studio IMPACT (p<0,001) e l’età gestazionale mediana alla nascita era di 24 settimane rispetto a 36,5 settimane (p<0,001).
Inoltre, 8 su 24 (33%) delle gravidanze precedenti si erano concluse con un neonato vivo dimesso, contro 20 su 24 (83%) nelle gravidanze trattate con certolizumab (p = 0,0002).
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il loro sia stato il primo studio prospettico di trattamento in pazienti gravide ad avere utilizzato un agente immunomodulatore per prevenire APO.
Lo studio ha soddisfatto i criteri predefiniti di efficacia per certolizumab e suggerisce che l’aggiunta di certolizumab pegol al regime terapeutico standard può migliorare gli outcome della gravidanza in pazienti con APS. Ulteriori studi sono necessari per determinare se il blocco del TNF-α possa prevenire gli outcome avversi mediati dalla placenta in altre popolazioni a rischio.
Bibliografia
Branch DW et al. Certolizumab pegol to prevent adverse pregnancy outcomes in patients with antiphospholipid syndrome and lupus anticoagulant (IMPACT): results of a prospective, single arm, open-label, phase 2 trial. OP0273; EULAR 2025