Uso di antibiotici in gravidanza: rischio malformativo associato al trimetoprim-sulfametossazolo nel primo trimestre
Le infezioni delle vie urinarie (IVU) rappresentano una delle complicanze infettive più frequenti durante la gravidanza, sia nella forma di batteriuria asintomatica che di cistite acuta. Entrambe le condizioni, se non trattate, possono favorire esiti avversi perinatali come parto pretermine, basso peso alla nascita, pielonefrite e sepsi materna. Proprio per questo, nelle prime fasi della gravidanza viene raccomandato uno screening di routine, seguito da un trattamento antibiotico quando necessario.
Tuttavia, il primo trimestre di gestazione è una fase estremamente delicata per lo sviluppo fetale, in cui l’esposizione a farmaci potenzialmente teratogeni può aumentare il rischio di malformazioni congenite. In questo contesto, l’uso di antibiotici deve bilanciare attentamente i benefici per la madre con i possibili rischi per il nascituro.
Un’ampia analisi retrospettiva chiarisce i dati disponibili
Uno studio di coorte basato sulla popolazione statunitense, pubblicato su JAMA Network Open da Sarah S. Osmundson e colleghi della Washington University School of Medicine di St. Louis, ha analizzato l’associazione tra l’esposizione ad antibiotici per IVU nel primo trimestre e il rischio di malformazioni congenite. I ricercatori hanno utilizzato i dati del database Merative MarketScan Commercial, che raccoglie informazioni su persone con assicurazione sanitaria commerciale e le loro famiglie dal 2006 al 2022.
L’analisi ha incluso oltre 71.000 gravidanze, con un’età materna compresa tra i 15 e i 49 anni e un’età gestazionale mediana al momento della prescrizione variabile a seconda del farmaco: 63 giorni per i β-lattamici, 62 per la nitrofurantoina, 26 per il trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) e 18 per i fluorochinoloni.
Gli antibiotici esaminati comprendevano β-lattamici (amoxicillina, cephalexin e altri), nitrofurantoina (principio attivo nitrofurantoina), TMP-SMX (principi attivi trimetoprim e sulfametossazolo) e fluorochinoloni (ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina). L’esito primario era rappresentato dall’insorgenza di qualsiasi malformazione congenita, con particolare attenzione a quelle cardiache e alle labio-palatoschisi.
I risultati principali: conferme e novità
Nel complesso, sono stati riscontrati 1.518 casi di malformazione congenita, di cui 729 a carico del cuore. Il rischio assoluto per qualsiasi malformazione ogni 1.000 nati vivi è risultato più alto per il TMP-SMX (26,9 per 1.000; IC 95% 21,8-32,8), seguito dai fluorochinoloni (23,5 per 1.000), dalla nitrofurantoina (21,2 per 1.000) e dai β-lattamici (19,8 per 1.000).
Dopo l’aggiustamento per i fattori confondenti, l’uso di TMP-SMX è rimasto associato a un rischio significativamente più elevato di qualsiasi malformazione congenita rispetto ai β-lattamici (RR 1,35; IC 95% 1,04-1,75). Più nel dettaglio, questo antibiotico è risultato associato a un rischio più che doppio di gravi malformazioni cardiache (RR 2,09; IC 95% 1,09-3,99) e a un incremento significativo di altre malformazioni cardiache (RR 1,52; IC 95% 1,02-2,25) e di labbro leporino e palatoschisi (RR 3,23; IC 95% 1,44-7,22).
Diversamente da quanto temuto da precedenti studi, la nitrofurantoina non ha mostrato un rischio aumentato statisticamente significativo rispetto ai β-lattamici (RR 1,12; IC 95% 1,00-1,26). Anche i fluorochinoloni non sono risultati associati a un incremento significativo di rischio (RR 1,18; IC 95% 0,87-1,60), sebbene l’uso di questi farmaci in gravidanza sia generalmente limitato per precauzioni legate ad altri effetti avversi.
Le raccomandazioni ACOG alla luce dei nuovi dati
Il documento di riferimento dell’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) raccomanda attualmente di evitare sia TMP-SMX sia nitrofurantoina nel primo trimestre di gravidanza, a causa di potenziali rischi teratogeni emersi in letteratura. Tuttavia, secondo gli autori dello studio, i risultati ottenuti supportano soltanto la cautela per TMP-SMX, mentre non confermano un’associazione significativa tra nitrofurantoina e malformazioni congenite.
A sottolineare l’importanza clinica di questo dato è stata anche Caroline Ovadia, specialista della University of Edinburgh, che ha commentato sul sito dello U.K. Science Media Centre come “il rischio assoluto di anomalie congenite con il trattamento antibiotico per IVU in gravidanza resti comunque basso, confermando il beneficio di un trattamento tempestivo e guidato dal medico.” Ovadia ha inoltre definito “rassicurante” il fatto che la nitrofurantoina non sia risultata associata a un incremento di anomalie fetali nel primo trimestre.
Limiti e prospettive future
Gli autori dello studio hanno evidenziato alcuni limiti, tipici dei disegni osservazionali retrospettivi. In primo luogo, l’assenza di randomizzazione può aver introdotto residui fattori confondenti. Inoltre, l’identificazione delle malformazioni si è basata su algoritmi di codifica amministrativa e non su cartelle cliniche, con il rischio di una certa imprecisione diagnostica. Un ulteriore limite è rappresentato dal fatto che l’analisi ha incluso solo i nati vivi, escludendo eventuali interruzioni di gravidanza dovute a malformazioni maggiori rilevate in epoca prenatale.
Nonostante questi aspetti, i risultati offrono importanti indicazioni per la pratica clinica e suggeriscono la necessità di aggiornare le linee guida internazionali, differenziando il livello di rischio associato ai singoli antibiotici, piuttosto che adottare restrizioni generalizzate.
Prospettive future
Alla luce di questi dati, potrebbe essere utile promuovere ulteriori studi prospettici e randomizzati — laddove eticamente possibile — o approfondite revisioni di cartelle cliniche per verificare il reale profilo di sicurezza degli antibiotici più comunemente impiegati in gravidanza. La nitrofurantoina, antibiotico battericida che agisce danneggiando il DNA batterico a livello intracellulare, potrebbe essere rivalutata come opzione sicura nel primo trimestre in pazienti selezionate, mentre il TMP-SMX, che inibisce la sintesi dell’acido folico batterico attraverso l’azione combinata di trimetoprim e sulfametossazolo, dovrebbe continuare a essere evitato in questa fase.
Bibliografia
Osmundson SS, et al. First-Trimester Antibiotic Use for Urinary Tract Infection and Risk of Congenital Malformations. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2519544. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19544. leggi