Ultragenyx Pharmaceuticals dovrà attendere ancora prima di poter immettere sul mercato UX111 (valoctocogene roxaparvovec), la sua terapia genica sperimentale destinata al trattamento della sindrome di Sanfilippo tipo A
Ultragenyx Pharmaceuticals dovrà attendere ancora prima di poter immettere sul mercato UX111 (valoctocogene roxaparvovec), la sua terapia genica sperimentale destinata al trattamento della sindrome di Sanfilippo tipo A, una rara e devastante malattia genetica pediatrica. La Food and Drug Administration (Fda) ha infatti emesso una complete response letter (CRL), respingendo temporaneamente la domanda di approvazione biologica per il prodotto, a causa di problematiche emerse sul fronte produttivo.
Secondo quanto comunicato dalla stessa Ultragenyx, l’agenzia regolatoria avrebbe sollevato osservazioni specifiche in merito a chemistry, manufacturing and controls (CMC) dopo le recenti ispezioni degli impianti produttivi.
Tuttavia, la Fda ha riconosciuto come “robusti” i dati relativi agli esiti neuroevolutivi raccolti negli studi clinici e ha definito “ulteriormente supportivi” i dati sui biomarcatori. Il rinvio rappresenta un ulteriore ostacolo per la biotech americana, che il giorno precedente aveva già visto crollare il valore delle proprie azioni del 27% in seguito alla notizia che lo studio di Fase III sul trattamento sperimentale per l’osteogenesi imperfetta non sarebbe stato interrotto anticipatamente, come auspicato dagli investitori.
In un comunicato ufficiale, il CEO Emil Kakkis ha dichiarato che l’azienda sta lavorando con impegno per risolvere tutte le osservazioni CMC e intende ripresentare la domanda nel più breve tempo possibile.
Le criticità evidenziate dalla Fda riguarderebbero impianti e processi produttivi e non la qualità intrinseca del prodotto, e molte di esse — ha specificato Kakkis — sarebbero già state affrontate. In ogni caso, il ritardo allontana al 2026 la possibilità di approvazione per quello che sarebbe il primo trattamento autorizzato per la mucopolisaccaridosi di tipo IIIA (MPS IIIA), una malattia da accumulo lisosomiale che colpisce globalmente tra i 3000 e i 5000 pazienti, con un’aspettativa di vita media di circa 15 anni.
Il meccanismo d’azione della terapia UX111
UX111 è una terapia genica one-shot somministrata per via endovenosa, basata su un vettore virale adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9) autocomplementare. La sua funzione è veicolare una copia funzionante del gene SGSH (N-sulfoglucosamine sulfohydrolase) alle cellule del sistema nervoso centrale. Questa strategia mira a compensare il deficit enzimatico responsabile dell’accumulo patologico di eparan solfato nel cervello, causa principale dei danni neurocognitivi caratteristici della sindrome di Sanfilippo tipo A. La piattaforma AAV9 è già nota per la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere il tessuto cerebrale, rendendola particolarmente adatta a patologie neurodegenerative di origine genetica.
La terapia era stata originariamente sviluppata da Abeona Therapeutics con la denominazione ABO-102, prima che Ultragenyx ne acquisisse i diritti esclusivi a livello globale nel 2022, grazie a un accordo da 30 milioni di dollari.
I dati clinici a supporto dell’approvazione
A rafforzare il dossier di approvazione respinto dalla FDA sono i risultati degli studi clinici, che hanno evidenziato significativi miglioramenti nelle funzioni cognitive dei pazienti trattati con UX111. In particolare, i soggetti che avevano ricevuto la terapia hanno mostrato un incremento medio di quasi 23 punti nei punteggi di funzione cognitiva, a fronte di un calo medio di 6,8 punti osservato nei dati di storia naturale nello stesso periodo di tempo.
Oltre agli effetti cognitivi, UX111 ha determinato progressi rilevanti anche sul piano comunicativo e motorio, con importanti guadagni nei punteggi di comunicazione ricettiva ed espressiva e nelle capacità motorie fini. Un dato particolarmente rilevante riguarda la riduzione mediana del 66% dei livelli di eparan solfato nel liquido cerebrospinale, considerato un biomarcatore diretto dell’attività terapeutica.
Proprio in virtù di questi risultati promettenti, la FDA aveva concesso a UX111 la Priority Review, con una decisione originariamente attesa per il 18 agosto 2024. Il rinvio della decisione a seguito della CRL obbligherà ora la compagnia a lavorare nei prossimi mesi con l’autorità regolatoria per risolvere tutte le criticità produttive, prevedendo poi tempi di revisione di ulteriori sei mesi a partire dalla nuova sottomissione.
Le prospettive per la terapia e per Ultragenyx
Nonostante il ritardo, Ultragenyx resta fiduciosa di poter superare gli ostacoli regolatori e ottenere l’approvazione di UX111, considerata una terapia potenzialmente trasformativa per una malattia per la quale, al momento, non esistono trattamenti approvati. La biotech intende collaborare strettamente con la FDA per chiarire ogni aspetto legato ai processi produttivi e agli impianti, nella convinzione — ribadita dal CEO Emil Kakkis — che le problematiche siano “prontamente risolvibili”.
Il caso di UX111 riflette le sfide peculiari che le terapie geniche pongono agli enti regolatori, soprattutto per quanto riguarda la standardizzazione e il controllo dei processi di produzione su larga scala, una criticità già emersa in passato per altri prodotti basati su vettori AAV, come nel caso di Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) per l’atrofia muscolare spinale e Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) per l’emofilia A.
Se i tempi dovessero confermarsi, UX111 potrebbe comunque diventare il primo trattamento approvato per la MPS IIIA nel 2026, rappresentando un avanzamento significativo nella gestione clinica di una condizione ad alta morbilità e mortalità precoce.
Bibliografia
ClinicalTrials.gov. (2024). A Study of ABO-102 (UX111) in Subjects with Mucopolysaccharidosis Type IIIA (Transpher A). leggi