Studio ha valutato la sicurezza e l’efficacia preliminare della terapia genica con GC301 in pazienti pediatrici con Malattia di Pompe
Uno studio clinico pilota pubblicato sul “New England Journal of Medicine” ha valutato la sicurezza e l’efficacia preliminare della terapia genica con GC301, un vettore adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9) contenente una sequenza codificata ottimizzata del DNA complementare umano per l’alfa-glucosidasi acida (GAA), in quattro pazienti pediatrici affetti da malattia di Pompe a esordio infantile.
Il lavoro è stato coordinato da Hui Xiong, del Dipartimento di Neurologia Pediatrica presso l’Ospedale Pediatrico Universitario di Pechino.
Miglioramenti neurologici e cardiaci
I quattro pazienti trattati erano neonati maschi asiatici con età inferiore ai sei mesi, con diagnosi genetica confermata di malattia di Pompe a esordio infantile, associata a cardiomegalia, ipotonia e varianti patogene bialleliche nel gene GAA.
Al momento dell’arruolamento, avevano già ricevuto da una a cinque infusioni di terapia enzimatica sostitutiva. La terapia genica è stata somministrata come singola infusione endovenosa con una dose pari a 1,2 × 10¹⁴ genomi virali/kg di peso corporeo.
Durante le 52 settimane di osservazione, tre bambini hanno mostrato miglioramenti nello sviluppo motorio e nella frazione di eiezione ventricolare sinistra. L’efficacia neurologica è stata monitorata tramite Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE), con punteggi iniziali compresi tra 45,5 e 57.
Tre pazienti hanno raggiunto almeno 62 punti già entro la quarta settimana dalla somministrazione, e successivamente hanno acquisito la capacità di sedersi senza assistenza, stare in piedi con supporto e camminare con assistenza.
Parallelamente, la funzione cardiaca valutata tramite ecocardiogramma ha mostrato miglioramenti della frazione di eiezione in tre bambini. Nel quarto paziente, la funzione si è mantenuta nei limiti inferiori della norma, salvo una riduzione transitoria in concomitanza con un’infezione respiratoria.
La sperimentazione su quattro neonati
L’obiettivo primario dello studio era la valutazione della sicurezza. Tutti i pazienti hanno sviluppato infezioni respiratorie lievi o moderate, iperlipidemia, diarrea ed elevazioni asintomatiche del peptide natriuretico di tipo B (BNP), tutte risoltesi spontaneamente.
In tre casi si sono verificati eventi avversi gravi: tre episodi di polmonite, uno di disfunzione ventricolare sinistra e uno di bronchite, nessuno dei quali è stato attribuito al trattamento. Non sono stati rilevati anticorpi anti-GAA in alcun paziente durante l’intero periodo di follow-up.
Un bambino è stato ritirato dallo studio ed è deceduto successivamente per insufficienza respiratoria secondaria a polmonite. I genitori avevano rifiutato il supporto ventilatorio invasivo raccomandato alla ventunesima settimana, dopo una precedente dimissione contro parere medico.
L’attività enzimatica è stata misurata su spot di sangue secco; gli autori hanno riconosciuto che l’impiego di campioni plasmatici o leucocitari avrebbe potuto offrire indicazioni più accurate. Lo studio è inoltre limitato dalla scarsa numerosità campionaria e dall’assenza di un confronto diretto con la terapia enzimatica sostitutiva.
Il limite della terapia attuale
La malattia di pompe è una patologia da accumulo lisosomiale causata da un deficit genetico di GAA. Nella forma a esordio infantile determina una grave disabilità fisica progressiva, spesso letale entro il primo anno di vita in assenza di trattamento.
Il trattamento approvato dal 2006 è la terapia enzimatica sostitutiva con GAA ricombinante, che ha determinato un prolungamento della sopravvivenza, una riduzione della cardiomiopatia e un miglioramento delle funzioni motorie e respiratorie.
Tuttavia, l’esperienza clinica ha messo in luce varie criticità: risposta terapeutica eterogenea, necessità di somministrazioni ripetute e limitata efficacia a lungo termine.
In un editoriale di accompagnamento, Giancarlo Parenti e Nicola Brunetti-Pierri — entrambi afferenti al Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali dell’Università degli Studi Federico II di Napoli — hanno definito il trial «una tappa rilevante nel trattamento di una malattia complessa e debilitante», pur osservando che «la superiorità della terapia genica rispetto alla terapia enzimatica resta da dimostrare».
Effetti osservati e domande aperte
In conclusione, il trattamento con GC301 ha evidenziato un potenziale profilo favorevole in termini di sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici con malattia di Pompe a esordio infantile.
Gli autori hanno sottolineato la necessità di confermare questi risultati in studi su scala più ampia e con monitoraggio prolungato, al fine di verificare la persistenza dell’efficacia e il bilancio complessivo tra rischi e benefici.
Bibliografia:
Ma X, Zhuang L, Ma W, et al. Terapia genica mediata da AAV9 per la malattia di Pompe a esordio infantile. N inglese J Med. 2025;392(24):2438-2446. doi: 10.1056/NEJMoa2407766. leggi
Parenti G, Brunetti-Pierri N. Terapia genica per la malattia di Pompe a esordio infantile. N inglese J Med. 2025;392(24):2477-2478. doi: 10.1056/NEJMe2506264. leggi