Nei pazienti con obesità con e senza diabete di tipo 2, triplo agonista sperimentale retatrutide migliora i profili metabolici
Nelle persone obese, con o senza diabete di tipo 2, il farmaco sperimentale a somministrazione settimanale retatrutide, che agisce come agonista recettoriale del GIP, del GLP-1 e del glucagone, ha migliorato i profili metabolici. Sono i risultati di un’analisi esplorativa dei biomarcatori di uno studio di fase II presentati al congresso 2025 dell’American Diabetes Association (ADA).
Lo studio su soggetti con diabete di tipo 2 ha coinvolto 281 partecipanti con un’età media di 56 anni, un peso corporeo basale di 98,2 kg e un BMI di 35. L’emoglobina glicata (HbA1c) era dell’8,3%, l’insulina a digiuno era 16,6 mU/l e la glicemia a digiuno 170,5 mg/dl. Prima dell’ingresso nello studio, i partecipanti erano trattati solo con dieta ed esercizio fisico o con una dose stabile di metformina.
Nello studio su persone con obesità, i 338 pazienti arruolati non presentavano diabete di tipo 1 e di tipo 2 al basale. L’età media era di 48,2 anni, il peso corporeo basale era di 107,7 kg e il BMI medio era di 37,3. L’HbA1c era del 5,5%, l’insulina a digiuno era 186 mU/l e la glicemia a digiuno 93,8 mg/dl. Tutti i partecipanti hanno ricevuto anche un intervento sullo stile di vita, ma non è stato loro richiesto di attenersi a un deficit calorico.
Riduzioni di glicemia e insulina a digiuno
Dopo 36 settimane, le persone con diabete di tipo 2 trattate con la maggior parte dei dosaggi di retatrutide hanno ottenuto miglioramenti significativamente maggiori nella glicemia a digiuno rispetto al placebo o a dulaglutide, ha riferito la relatrice Melissa Thomas di Eli Lilly.
I pazienti trattati con la dose più elevata hanno registrato i maggiori cali della glicemia a digiuno:
-17,5 mg/dl con retatrutide 0,5 mg
-17,3 con il placebo
-27,5 con dulaglutide 1,5 mg
-30,1 con retatrutide 4 mg
-55,2 con retatrutide 8 mg
-67,8 con retatrutide 12 mg
Un andamento simile è stato riportato per le variazioni dell’insulina a digiuno, con le due dosi più elevate di retatrutide che hanno prodotto le maggiori riduzioni:
+35,7 mU/l con dulaglutide
+5 con retatrutide 0,5 mg
-11,6 con retatrutide 4 mg
-22,2 con il placebo
-36,3 con retatrutide 12 mg
-39,3 con retatrutide 8 mg
Con retatrutide i due marcatori metabolici sono migliorati significativamente anche nei partecipanti sovrappeso o obesi, ma non affetti da diabete, con riduzioni maggiori con la dose più elevata del farmaco (12 mg) alla settimana 48: -10,6 mg/dl per la glicemia a digiuno e -58,3 mU/l per l’insulina a digiuno.
«In questa analisi volevamo utilizzare biomarcatori esplorativi inclusi in entrambi i protocolli di studio di fase II per comprendere meglio il possibile funzionamento delle cellule beta e l’azione dell’insulina nel contesto di questi studi» ha spiegato Thomas.
Riduzione di perso corporeo ed emoglobina glicata
I partecipanti obesi senza diabete trattati con la dose più elevata (12 mg) hanno perso il 17,5% del peso corporeo entro la settimana 24 e il 24,2% entro la settimana 48.
Nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con la dose più elevata è stata osservata una riduzione della HbA1c del 2,02% superiore rispetto a dulaglutide entro la settimana 24, che è stata mantenuta fino alla fine dello studio a 36 settimane. In questa popolazione è stata anche registrata una significativa perdita di peso, con una riduzione media del 16,94%.
Cambiamenti in altri biormacatori
L’adiponectina, un marker di sensibilità all’insulina il cui l’aumento è associato a una migliore efficienza dell’insulina nel ridurre i livelli di glucosio, è aumentata significativamente con retatrutide in entrambe le popolazioni di pazienti:
- con diabete di tipo 2 alla settimana 36: +51,5 mg/l con 8 mg; +41,1 mg/l con 12 mg
- con obesità alla settimana 48: +70,2 mg/l con 8 mg; +57,2 mg/l con 12 mg
Gli indici HOMA2-IR, che agiscono come misura della resistenza all’insulina, sono diminuiti in entrambe le popolazioni di pazienti. La dose da 12 mg ha prodotto le maggiori riduzioni (-38,7% nel diabete di tipo 2 a 36 settimane e -52% nell’obesità a 48 settimane).
Anche l’indice HOMA2-B, un marker della funzionalità delle cellule beta nel diabete, è aumentato rapidamente dell’87,8% nelle persone con diabete di tipo 2 con retatrutide alla dose più elevata, senza subire variazioni significative nelle persone obese senza diabete. Come ha osservato la relatrice, i soggetti non diabetici non avevano la necessità metabolica di aumentare la secrezione di insulina.
Allo stesso modo, i rapporti proinsulina e proinsulina/peptide C, indicatori di stress e disfunzione delle cellule beta, con retatrutide sono diminuiti rispettivamente fino al 70,5% e al 61,6% nella popolazione con diabete di tipo 2. Mentre i livelli di proinsulina sono diminuiti significativamente anche nelle persone obese senza diabete di tipo 2, i rapporti proinsulina/peptide C non hanno mostrato variazioni significative.
Referenze
Rosenstock J, et al. Retatrutide, an agonist of GIP, GLP-1, and glucagon Receptors, improves markers of pancreatic beta-cell function and insulin sensitivity. ADA 2024; 266-OR.