Mieloma multiplo, isatuximab sottocute è efficace quanto la formulazione endovena ed è l’opzione preferita dai pazienti
Nei pazienti con mieloma multiplo, la somministrazione dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 di seconda generazione isatuximab per via sottocutanea (sc) attraverso un iniettore corporeo indossabile (OBI) risulta non inferiore alla somministrazione endovenosa (ev) tradizionale (Isa IV) in termini sia di efficacia sia di farmacocinetica, con profili di sicurezza comparabili, ma con una minore incidenza di reazioni infusionali e una maggiore soddisfazione dei pazienti. Lo dimostrano i risultati dell’analisi primaria dello studio di fase 3 IRAKLIA (NCT05405166), presentati di recente a Milano, in occasione del congresso della European Hematology Association (EHA).
I dati evidenziano che è stato centrato uno dei due endpoint primari del trial, cioè la non inferiorità del tasso di risposta obiettiva (ORR) con la formulazione sc rispetto a quella convenzionale ev, entrambe in combinazione con pomalidomide e desametasone (doppietta Pd): 71,1% contro 70,5% (rischio relativo 1,008; IC al 95% 0,903-1,126; P = 0,0006). Isatuximab sc è risultato efficace quanto la controparte ev anche in termini di tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore, che era un endpoint secondario chiave dello studio: 46,4% contro 45,9% (rischio relativo 1,011; IC al 95% 0,841-1,215; P < 0,0001).
Il tasso di risposta parziale (PR) è risultato rispettivamente del 24,7% contro 24,6%, il tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) rispettivamente del 28,5% contro 25,4% e il tasso di risposta completa stringente (sCR) o risposta completa (CR) del 17,9% contro 20,5%.
Ciò rappresenta un importante passo avanti nella gestione del mieloma multiplo recidivato/refrattario, poiché offre un’opzione terapeutica ugualmente efficace, ma con una modalità di somministrazione più rapida e conveniente. La possibilità di utilizzare per la somministrazione di un sistema indossabile, infatti, potrebbe ridurre in modo significativo il tempo che i pazienti trascorrono in ospedale, migliorando la loro qualità di vita senza compromettere l’efficacia del trattamento.
Somministrazione sottocute preferita dai pazienti
«IRAKLIA è il primo studio di fase 3 sul mieloma multiplo a integrare l’uso di un dispositivo innovativo (OBI) che non richiede l’uso delle mani, progettato per massimizzare l’efficienza della pratica e la comodità del paziente», ha affermato Xavier Leleu, del Service d’Hématologie et Thérapie Cellulaire, CHU e CIC Inserm 1402 Poitiers Cedex, in Francia, durante la presentazione dei dati. «Questi dati supportano l’utilizzo di isatuximab sc come somministrazione standard per i pazienti con mieloma multiplo».
Migliorare la somministrazione e l’esperienza del paziente con il dispositivo OBI
Leleu ha ricordato che isatuximab è oggi uno standard di cura in tutto il continuum terapeutico per il mieloma multiplo e dal momento che l’impiego di questo anti-CD38 si è ampliato considerevolmente e la durata del trattamento è aumentata, servendo ulteriori miglioramenti dell’efficienza dell’uso del farmaco nella pratica clinica e dell’esperienza del paziente.
Sulla base di questi presupposti, è stato progettato ed eseguito lo studio IRAKLIA, per valutare gli esiti della somministrazione sottocutanea dell’anticorpo attraverso l’innovativo dispositivo OBI.
«Si tratta di un piccolo dispositivo… sterile, monouso, riempibile dall’utente. Non ci sono batterie o componenti elettronici. Basta applicarlo sulla pelle del paziente, premerlo, e il processo è completamente automatizzato», ha spiegato l’autore. «Isatuximab viene iniettato nel dispositivo; la dose è fissa, pari a 1400 mg, e non è necessario alcun aggiustamento in base al peso corporeo. La somministrazione avviene senza l’uso delle mani; il paziente può camminare e il dispositivo è invisibile e molto più piccolo rispetto a quello che si utilizza per la somministrazione sottocutanea con iniezione manuale di altri farmaci diversi da isatuximab. L’ago è retratto all’estremità, il paziente può estrarre il dispositivo dalla pelle, gettarlo via e stare tranquillo fino alla successiva iniezione».
Da sottolineare, inoltre, che la somministrazione di isatuximab sc con il sistema OBI potrebbe rivoluzionare l’organizzazione dei day Hospital onco-ematologici. La somministrazione sottocutanea, infatti, richiede meno tempo rispetto all’infusione endovenosa, liberando poltrone di infusione e personale infermieristico per altri pazienti.
Lo studio IRAKLIA
Lo studio IRAKLIA (NCT05405166) è un trial multicentrico internazionale che ha arruolato 531 pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario di età pari o superiore a 18 anni e che avevano già effettuato almeno una linea di terapia, stratificati in base all’istotipo del mieloma multiplo, il peso corporeo e il numero di precedenti linee di terapia.
I pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con isatuximab ev più Pd o isatuximab sc più Pd. Nel braccio assegnato a isatuximab sc era consentita la somministrazione domiciliare a partire dal giorno 15 del ciclo 6 e poi il giorno 15 di ogni ciclo successivo.
Per il ciclo 1, nel braccio isatuximab ev il farmaco è stato somministrato a una dose pari a 10 mg/kg nei giorni 1, 8, 15 e 22, mentre isatuximab sc è stato somministrato a una dose pari a 1400 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22. Pomalidomide è stata somministrata a una dose pari a 4 mg nei giorni da 1 a 21 e desametasone a una dose pari a 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22. Dal ciclo 2 in poi, isatuximab ev è stato somministrato alla dose di 10 mg/mg nei giorni 1 e 15, mentre isatuximab sc alla dose di 1400 mg nei giorni 1 e 15. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una malattia intollerabile, al trattamento del paziente dallo studio o ad altre cause.
I due endpoint primari del trial erano l’ORR e il livello di valle (Ctrough) prima della somministrazione il giorno 1 del ciclo 6, mentre gli endpoint secondari chiave erano il VGPR o migliore, il Ctrough (pre-dose al giorno 1 ciclo 2), il tasso di reazioni infusionali e la soddisfazione del paziente misurata tramite il questionario PESQ il giorno 15 del ciclo 5.
Le caratteristiche basali dei pazienti erano generalmente ben bilanciate tra i due bracci di trattamento.
Centrato anche il secondo endpoint primario
Lo studio ha centrato anche il secondo endpoint primario, quello di carattere farmacocinetico, dimostrando la non inferiorità del Ctrough di isatuximab allo stato stazionario, prima della somministrazione il giorno 1 del ciclo 6. Infatti, il limite inferiore dell’ intervallo di confidenza del rapporto della media geometrica (GMR) è risultato superiore al margine di non inferiorità di 0,8. Il GMR è risultato pari a 1,532 (IC al 90% 1,316-1,784).
Inoltre, è stata dimostrata anche la non inferiorità per il GMR del Ctrough di isatuximab a 4 settimane (misurato prima della somministrazione il giorno 1 del ciclo 2), un endpoint secondario chiave dello studio. Infatti, il limite inferiore dell’intervallo di confidenza è risultato superiore al margine di non inferiorità di 0,8. Nello specifico, il GMR è risultato pari a 1,302 (IC al 95%, 1,158-1,465).
ORR e Ctrough coerenti nelle diverse fasce di peso corporeo
L’ORR ottenuto con la dose fissa di isatuximab sc si è dimostrato coerente nei sottogruppi di pazienti suddivisi in base al peso corporeo: fino a 65 kg (rischio relativo 0,928; IC al 95%, 0,748-1,444), oltre 65 kg ma non più di 85 kg (rischio relativo 1,009; IC al 95%, 0,850-1,197) e oltre 85 kg (rischio relativo 1,115; IC al 95%, 0,915-1,372).
Inoltre, la dose fissa di isatuximab sc ha dimostrato di fornire un’esposizione adeguata per tutti i sottogruppi di peso corporeo, sulla base dei valori di C attraverso il giorno 1 del ciclo 2, che rappresentano il miglior fattore predittivo di efficacia nelle analisi di risposta in funzione dell’esposizione.
Pazienti più soddisfatti con la somministrazione sottocute
Un altro endpoint secondario chiave dello studio, raggiunto, era rappresentato dalla soddisfazione del paziente per il metodo di somministrazione di isatuximab, misurata il giorno 15 del ciclo 5.
Nella popolazione Intention-To-Treat, la soddisfazione del paziente è risultata significativamente maggiore con isatuximab sc rispetto a isatuximab, rispettivamente 70% contro 53,4% (Odds Ratio 2,036; IC al 95% 1,425-2,908; P = 0,0001), «una conferma dell’impatto positivo di questo innovativo metodo di
somministrazione sull’esperienza del paziente», ha affermato Leleu.
Inoltre, nei pazienti che hanno compilato il questionario nel braccio assegnato a isatuximab sc (190), il 47,9% si è dichiarato soddisfatto e il 48,9% molto soddisfatto; mentre in quelli trattati con la formulazione ev (202), il 52,5% si è dichiarato soddisfatto e il 18,3% molto soddisfatto.
La maggiore soddisfazione dei pazienti con isatuximab sc riflette un miglioramento tangibile dell’esperienza terapeutica, che può favorire una migliore aderenza al trattamento a lungo termine, un aspetto cruciale in una malattia cronica come il mieloma multiplo.
Formulazione sottocute vantaggiosa sul piano della tollerabilità
Oltre che maggiormente gradita dai pazienti, la formulazione sc di isatuximab si è dimostrata vantaggiosa anche sul piano della tollerabilità.
«Il profilo di sicurezza di isatuximab sc più Pd è risultato simile a quello di isatuximab ev più Pd, senza nuovi segnali di sicurezza inattesi», ha affermato Leleu, aggiungendo che «solo il 3% dei pazienti trattati con isatuximab sc ha manifestato un evento avverso emergente dal trattamento correlato al dispositivo OBI, nessuno dei quali gravi. L’incidenza della neutropenia del laboratorio di grado ≥3 è stata inferiore con la formulazione ev rispetto a quella sc, ma senza differenze in termini di tassi di infezioni».
Gli eventi avversi non ematologici più comuni segnalati nel braccio trattato con isatuximab sc sono stati le infezioni delle vie respiratorie superiori (di tutti i gradi: 22,8%; di grado ≥3: 1,5%), la diarrea (19,8%; 1,5%), la fatigue (19,4%; 3,8%), la polmonite (19,4%; 14,8%), l’insonnia (14,8%; 2,7%), la stitichezza (14,4%; 0%) il COVID-19 (12,5%; 2,7%) l’edema periferico (8,4%; 0%) e le reazioni correlate all’infusione (1,9%; 0,4%), mentre le anomalie ematologiche di laboratorio più comuni riscontrate in questo gruppo sono state la neutropenia (di tutti i gradi 98,1%; grado ≥3, 84,7%), la trombocitopenia (85,1%; 26,1%) e l’anemia (96,2%; 17,6%).
Meno reazioni infusionali con la formulazione sottocute
È importante sottolineare, tuttavia, che si è osservata un’incidenza nettamente inferiore delle reazioni infusionali con isatuximab sc rispetto a isatuximab ev: 1,5% contro 25% (rischio relativo 0,061; IC al 95% 0,022-0,164). Reazioni locali nella sede dell’iniezione (ISR) si sono verificate solo nello 0,4% delle iniezioni di isatuximab sc. Delle 19 ISR segnalate, 18 sono stati di grado 1 e una sola di grado 2. Inoltre, la maggior parte delle ISR (il 78,9%) è stata osservata il giorno dell’iniezione e si è risolta il giorno stesso.
La riduzione drastica delle reazioni infusionali con isatuximab sc rappresenta un beneficio clinico sostanziale. Queste reazioni possono essere, infatti, debilitanti e talvolta pericolose, richiedendo un monitoraggio e interventi aggiuntivi. La loro riduzione si traduce in un minor disagio per il paziente e una minore necessità di farmaci preventivi.
Infine, considerando che il 99,9% delle iniezioni di isatuximab sc è stato completato senza interruzioni, si può prevedere un processo di somministrazione affidabile e più efficiente rispetto alla formulazione endovena. Questo potrebbe tradursi, in ultima analisi, anche in una riduzione dei costi sanitari, una maggiore capacità di trattare più pazienti e una migliore allocazione delle risorse, particolarmente preziosa in centri con alto volume di pazienti.
Bibliografia
S. Ailawadhi, et al. Isatuximab per via sottocutanea tramite un sistema di somministrazione corporea rispetto a isatuximab per via endovenosa, più pomalidomide e desametasone, nel mieloma multiplo recidivante/refrattario: lo studio randomizzato di fase 3 IRAKLIA. EHA 2025; estratto S203. leggi