Carcinoma polmonare non a piccole cellule, la combinazione di savolitinib più osimertinib superiore alla chemioterapia in seconda linea
La combinazione di savolitinib e osimertinib ha mostrato risultati superiori rispetto alla chemioterapia come trattamento di seconda linea nello studio di fase 3 SACHI, condotto su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, EGFR-mutato e con amplificazione di MET, studio presentato al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
Secondo quanto riportato da Shun Lu, dello Shanghai Chest Hospital (Cina) durante la presentazione del trial al congresso, la combinazione savolitinib-osimertinib ha portato a un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS), che era l’endpoint primario dello studio.
Razionale d’impiego della combinazione savolitinib-osimertib
Recentemente, lo studio clinico SAVANNAH, di fase 2, ha riportato risultati incoraggianti sull’efficacia e la sicurezza della combinazione di savolitinib (AZD6094), un inibitore selettivo della tirosin-chinasi MET, e osimertinib, un inibitore di tirosin chinasi (TKI) di terza generazione diretto contro EGFR, in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, caratterizzato da mutazioni di EGFR e sovraespressione e/o amplificazione di MET, che avevano manifestato progressione dopo trattamento con osimertinib in prima linea.
Di qui la messa a punto dello studio SACHI (NCT05015608), un trial randomizzato di fase 3 che si è proposto di verificare i risultati ottenuti, coinvolgendo 211 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, EGFR-mutato e con amplificazione di MET, che avevano sviluppato una progressione della malattia durante il trattamento di prima linea con un TKI diretto contro EGFR.
I pazienti sono stati assegnati al trattamento con savolitinib più osimertinib o la chemioterapia.
Lo studio SACHI
Le caratteristiche dei pazienti al basale erano generalmente ben bilanciate nei due gruppi.
Savolitinib è stato somministrato a una dose giornaliera pari a 400 o 600 mg (in base al peso), mentre osimertinib è stato somministrato alla dose giornaliera di 80 mg.
Il trattamento chemioterapico, invece, si basava sull’impiego di pemetrexed più carboplatino o cisplatino per 4-6 cicli, seguiti da un mantenimento con pemetrexed.
Tutti i pazienti reclutati sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al raggiungimento di una tossicità inaccettabile.
Il protocollo dello studio consentiva il passaggio alla combinazione savolitinib-osimertinib ai pazienti inizialmente trattati con la chemioterapia che andavano in progressione e il 43% di questi ha effettuato il cross over al braccio sperimentale.
Sopravvivenza libera da progressione quasi raddoppiata
La PFS mediana valutata dai ricercatori è risultata di 8,2 mesi nel braccio trattato con savolitinib-osimertinib contro 4,5 mesi nel braccio trattato con la chemioterapia ( hazard ratio [HR] stratificato 0,34; IC al 95% 0,23-0,49; P < 0,0001) e i risultati sono stati simili quando la PFS è stata valutata da revisori indipendenti: 7,2 mesi contro 4,2 mesi (HR 0,40; IC al 95% 0,28-0,59; P < 0,0001).
Nei pazienti trattati precedentemente con un TKI anti-EFGR di prima o seconda generazione, la PFS mediana valutata dagli sperimentatori è risultata pari a 9,8 mesi con savolitinib-osimertinib contro 5,4 mesi con la chemioterapia (HR 0,34; IC al 95% 0,21-0,56; P < 0,0001). I valori di PFS valutati mediante revisione indipendente sono risultati pari rispettivamente a 8,2 e 5,7 mesi (HR 0,47; IC al 95% 0,29-0,76; P =0,0017).
Nei pazienti precedentemente trattati con un TKI anti-EGFR di terza generazione, la PFS mediana valutata dagli sperimentatori è risultata di 6,9 mesi contro 3 mesi (HR non stratificato 0,32; IC al 95% 0,18-0,57; P < 0,0001), valori confermati anche dalla revisione indipendente.
Efficacia anche in presenza di metastasi cerebrali
Il beneficio di PFS offerto dalla combinazione savolitinib-osimertinib è stato osservato sia nei pazienti con metastasi cerebrali (HR non stratificato 0,4; IC al 95% 0,23-0,71; P < 0,0011) sia in quelli senza queste metastasi (HR 0,3; IC al 95% 0,18-0,48; P < 0,0001).
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 58% nel braccio savolitinib-osimertinib e 34% nel braccio della chemioterapia (Odds Ratio stratificato 2,74; IC al 95% 1,50-4,98; P = 0,0004), mentre la mediana della durata della risposta è risultata rispettivamente di 8,4 mesi contro 3,2 mesi.
I dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) sono ancora immaturi. Tuttavia, la sopravvivenza mediana stimata (SMT) è risultata di 22,9 mesi nel braccio savolitinib-osimertinib contro 17,7 mesi nel braccio della chemioterapia (HR non stratificato 0,84; IC al 95% 0,55-1,29).
Sicurezza e tollerabilità del trattamento
Eventi avversi correlati al trattamento sono stati segnalati nel 97% dei pazienti trattati con savolitinib-osimertinib e nel 95% di quelli assegnati alla chemioterapia.
Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati rispettivamente nel 45% e 48% dei pazienti, mentre i tassi di decesso durante il trattamento sono risultati rispettivamente del 10% e 7%.
Gli eventi avversi più comuni sono stati la diminuzione della conta dei globuli bianchi (49% e 53%), la nausea (48% e 38%), il vomito (44% e 19%), l’anemia (41% e 73%) e la riduzione della conta dei neutrofili (41% e 59%).
Una nuova opzione terapeutica chemo-free
Secondo Lu, questi risultati indicano che la combinazione «savolitinib-osimertinib rappresenterà una nuova opzione terapeutica chemo-free per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato, con amplificazione acquisita di MET dopo progressione alla terapia di prima linea con un TKI diretto contro EGFR».
Bibliografia
S. Lu, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 17; abstr LBA8505); 10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA8505; doi: 10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA8505