Carcinoma mammario ER+/HER2- avanzato, vepdegestrant supera fulvestrant nei pazienti ESR1-mutati
In pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato ER-positivo/HER2-negativo (ER+/HER2-) con mutazioni del gene ESR1, il trattamento con il nuovo degradatore del recettore degli estrogeni (ER) orale vepdegestrant è in grado di produrre un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento con fulvestrant.
Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 VERITAC-2, presentati al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) appena conclusosi, a Chicago. Lo studio ha confrontato l’efficacia di vepdegestrant in monoterapia rispetto a fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2- resistente agli inibitori di CDK4/6 e alla terapia endocrina
La PSF mediana è risultata di 5 mesi nel braccio assegnato a vepdegestrant contro 2,1 mesi in quello trattato con fulvestrant, con una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 43% (HR stratificato 0,57; IC al 95% 0,42-0,77; P < 0,001). Tuttavia, nella popolazione Intention-To-Treat (ITT) dello studio, che includeva sia pazienti con mutazioni di ESR1 sia quelli con gene wild-type, la differenza fra i due bracci non è risultata statisticamente significativa.
«Questi risultati avvalorano il trattamento con vepdegestrant come una potenziale opzione terapeutica in monoterapia per i pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2-, ESR1-mutato, già trattato», ha dichiarato l’autrice che ha presentato i dati, Erika P. Hamilton, del Sarah Cannon Research Institute di Nashville.
Vepdegestrant
Le mutazioni del gene ESR1 sono frequentemente associate a resistenza agli inibitori endocrini. Vepdegestrant è un nuovo degradatore del recettore degli estrogeni basato sulla tecnologia PROTAC (PROteolysis Targeting Chimera) che agisce degradando selettivamente il recettore degli estrogeni attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma, differenziandosi dai classici antagonisti recettoriali.
L’innovazione principale di questa molecola risiede nel suo meccanismo d’azione mirato, che permette di eliminare fisicamente il recettore bersaglio anziché limitarne l’attività, offrendo potenzialmente un controllo più duraturo della malattia.
Lo studio VERITAC-2
Lo studio VERITAC-2 (NCT05654623) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato in aperto, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di vepdegestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/ HER2- trattati in precedenza con non più di una linea di trattamento con un inibitore di CDK4/6 più la terapia endocrina, e non più di una successiva linea con terapia endocrina somministrata per almeno 6 mesi. I pazienti non dovevano essere stati già trattati con un degradatore del recettore degli estrogeni o la chemioterapia per la fase avanzata o metastatica.
In totale, 624 pazienti sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 1:1, al trattamento con vepdegestrant (313, di cui 136 con mutazioni di ESR1) alla dose di 200 mg una volta al giorno o fulvestrant (311 di cui 134 con mutazioni di ESR1) alla dose di 500 mg intramuscolo (giorni 1 e 5 del ciclo 1; giorno 1 dei cicli successivi).
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata da un comitato centrale di revisori indipendenti in cieco in tutti i pazienti e in quelli con mutazioni di ESR1. Gli endpoint secondari includevano oltre al tasso di risposta obiettiva (ORR) e al tasso di beneficio clinico (CBR), valutati dal comitato centrale di revisione, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Il follow-up mediano è stato di 7,4 mesi nel braccio sperimentale e di 6 mesi nel braccio fulvestrant.
PFS a 6 mesi raddoppiata con vepdegestrant nei pazienti ESR1-mutati
Nei pazienti con mutazioni di ESR1, i tassi di PFS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 45,2% nel braccio di vepdegestrant e 22,7% nel braccio di fulvestrant.
Nella popolazione ITT, la PFS mediana è risultata di 3,7 mesi nel braccio trattato con vepdegestrant e 3,6 mesi nel braccio trattato con fulvestrant (HR 0,83; IC al 95% 0,68-1,02; P = 0,07).
Nel sottogruppo di pazienti con mutazioni di ESR1, l’ORR è risultato del 18,6% nel braccio vepdegestrant contro 4% nel braccio fulvestrant, mentre il CBR è risultato rispettivamente del 42,1% contro 20,2%. Nell’intera popolazione di pazienti, l’ORR è risultato, invece, del 10,9% contro 3,6%, mentre il CBR è risultato rispettivamente del 34,3% contro 28,7%.
I dati di OS non erano maturi al momento del cut-off dei dati.
Buona tollerabilità
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 57% dei pazienti nel braccio vepdegestrant e nel 40% di quelli del braccio fulvestrant, mentre gli eventi avversi di grado 3 o superiore hanno avuto un’incidenza rispettivamente dell’8% e 3%.
Gli eventi avversi emersi durante il trattamento più comuni sono stati affaticamento (27% nel braccio vepdegestrant e 16% nel braccio fulvestrant), aumento dell’alanina aminotransferasi (14% e 10%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (14% e 10%), nausea (13% e 9%), anemia (12% e 8%), neutropenia (12% e 5%), dolore lombare (11% e 7%), artralgia (11% e 11%) e riduzione dell’appetito (11% e 5%).
Bibliografia
E. Hamilton, et al. Vepdegestrant, a PROTAC estrogen receptor (ER) degrader, vs fulvestrant in ER-positive/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative advanced breast cancer: Results of the global, randomized, phase 3 VERITAC-2 study. ASCO 2025; abstract LBA1000; doi: 10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA1000