Nei modelli preclinici di obesità indotta da dieta, SANA ha ridotto significativamente sia il peso che la massa grassa, preservando e talvolta incrementando la massa magra
SANA, nome commerciale dell’acido 5 (2 nitroetilenil) salicilico, è una piccola molecola di derivazione nitroallenica del salicilato che, diversamente dagli agonisti del recettore GLP 1, non agisce sull’appetito, ma stimola la termogenesi cretina-dipendente. Questo meccanismo poco esplorato si basa sul ciclo “inutile” del fosfocreatina/creatina all’interno degli adipociti, determinando un incremento del dispendio energetico mediante respirazione mitocondriale, senza coinvolgere la proteina UCP1 o la via AMPK.
Nello studio pubblicato su Nature Metabolism, Karina Cal e colleghi hanno confermato, anche in condizioni termoneutrali, che SANA allevia la steatosi epatica e migliora la resistenza insulinica, grazie all’aumento del metabolismo energetico negli adipociti.
Evidenze precliniche e impatto sulla composizione corporea
Nei modelli preclinici di obesità indotta da dieta, SANA ha ridotto significativamente sia il peso che la massa grassa, preservando e talvolta incrementando la massa magra. Analisi via EchoMRI hanno rivelato chiaramente che i topi obesi trattati con SANA mantengono una percentuale di massa magra superiore rispetto ai controlli, nonostante la perdita di grasso.
Il picco termogenico in tessuto adiposo fa capo a un’attività mitocondriale selettiva, senza aumentare la temperatura corporea sistemica né causare stress cardiovascolare.
Fase 1a/b clinica: sicurezza, tollerabilità ed efficacia precoce
Il trial clinico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, ha incluso due coorti: 17 volontari sani (dose singola da 200 a 800 mg) e 24 individui con obesità (fino a 400 mg/die per 15 giorni). L’obiettivo primario era valutare sicurezza e tollerabilità, mentre gli endpoint secondari comprendevano parametri farmacocinetici, peso corporeo, glucosio a digiuno e HOMA IR.
In entrambe le coorti, SANA si è dimostrata ben tollerata, senza eventi avversi gravi. Nella fase 1b, i pazienti trattati hanno mostrato una perdita di peso statisticamente significativa (circa 3% in due settimane), associata a miglioramenti nei livelli di glucosio e insulino resistenza, pur mantenendo dieta e attività fisica invariate.
Verso la fase 2: prospettive cliniche e strategia terapeutica
Secondo María Pía Garat, CEO di Eolo Pharma, se i dati di fase 2 confermeranno il profilo beneficio/rischio, SANA potrebbe arrivare sul mercato entro 4 5 anni, come monoterapia o in combinazione con agonisti GLP 1, mantenendo la flessibilità somministrativa orale o sottocutanea. Questo approccio appare particolarmente prezioso per quei pazienti che non tollerano o non rispondono alle terapie basate sull’inibizione dell’appetito.
È importante tuttavia notare il limite riportato dagli autori: lo studio di fase 1 era progettato per la sola valutazione di sicurezza e tollerabilità. L’efficacia resta quindi promettente ma ancora da validare in un trial di fase 2, con trattamento prolungato, campione più ampio e analisi approfondite del meccanismo attivo.
Prospettive future
SANA propone un paradigma complementare nell’approccio all’obesità: se i farmaci GLP 1 riducono l’introito calorico, SANA potenzia il dispendio energetico cellulare. Grazie alla sua azione indiretta sul metabolismo mitocondriale adipocitario, punta a preservare la massa magra e a ridurre i rischi sistemici tipici di altri termogenici. L’inserimento di croniche misurazioni metaboliche, valutazioni di sicurezza prolungata e analisi combinatorie (es. combinazione con semaglutide) sono passi fondamentali e attesi nel percorso clinico del farmaco.
Bibliografia
Cal K, Leyva A, Rodríguez-Duarte J, Ruiz S, Santos L, Garat MP, et al. A nitroalkene derivative of salicylate, SANA, induces creatine-dependent thermogenesis and promotes weight loss. Nature Metabolism. 2025. leggi