Febbre mediterranea familiare, nuovo update delle raccomandazioni sulla gestione e il trattamento della malattia
E’ stato presentato al congresso EULAR dalla prof.ssa Seza Ozen (a capo del Dipartimento di Reumatologia Pediatrica presso l’Università Hacettepe, Ankara, Turchia) l’aggiornamento delle raccomandazioni congiunte EULAR/PrES per la gestione della febbre mediterranea familiare (FMF), una delle malattie autoinfiammatorie di più frequente riscontro a livello globale (1).
Il documento è già stato pubblicato su ARD, organo ufficiale EULAR (2).
La versione precedente di queste raccomandazioni risale al 2016 e il loro aggiornamento è stato motivato dalla disponibilità di nuovi dati provenienti da trial randomizzati controllati, in particolare relativi all’impiego dei farmaci biologici, e da una migliore comprensione della sicurezza e dell’efficacia della colchicina, soprattutto in relazione alla fertilità e alla gravidanza.
Il documento consta di 4 principi generali e di 12 raccomandazioni (anziché 18, come nella versione precedente), elaborate secondo le procedure standard adottate da EULAR e da altre società scientifiche internazionali per la ricerca delle evidenze, la loro distillazione e l’implementazione degli statement.
Principali tematiche trattate nel documento
Questa nuova versione delle raccomandazioni rappresenta un importante aggiornamento nella pratica clinica, basato sulle più recenti evidenze scientifiche, e mira a migliorare significativamente la gestione della FMF, garantendo un trattamento più personalizzato, sicuro ed efficace per i pazienti di tutte le età.
Diagnosi e obiettivi del trattamento
Il documento fornisce un quadro dettagliato sulla diagnosi e il trattamento della FMF. Si sottolinea l’importanza di una diagnosi accurata, che spesso richiede competenze genetiche avanzate a causa della complessità delle varianti genetiche coinvolte.
L’obiettivo terapeutico principale è il raggiungimento della minima attività clinica di malattia (o l’assenza di attività clinica) e il controllo totale dell’infiammazione subclinica, per prevenire complicazioni a lungo termine. Viene ribadita la necessità di una gestione continuativa e a lungo termine della FMF, con un approccio olistico volto a preservare la qualità della vita del paziente.
Confermato impiego colchicina come trattamento di prima linea
Il trattamento di prima linea rimane la colchicina, da iniziare prontamente dopo la diagnosi clinica. Vengono dettagliati dosaggi, modalità di somministrazione e monitoraggio della tossicità.
Definizione e gestione della resistenza alla colchicina
Il nuovo documento introduce una definizione chiara di resistenza e intolleranza alla colchicina, sottolineando che l’aderenza alla terapia rappresenta la base imprescindibile nella gestione della Febbre Mediterranea Familiare (FMF).
Un paziente è considerato resistente alla colchicina, pur assumendo regolarmente il farmaco, se presenta: 1) più di tre attacchi nell’arco di sei mesi oppure 2) più di un attacco al mese negli ultimi tre mesi oppure 3) livelli persistentemente elevati di PCR, VES o SAA durante i periodi di remissione.
Farmaci biologici: una nuova opportunità terapeutica
Per i pazienti che non rispondono adeguatamente o che manifestano infiammazione persistente, è raccomandato l’utilizzo di farmaci biologici, in particolare gli inibitori dell’IL-1, che hanno dimostrato un’elevata efficacia in numerosi trial clinici.
Colchicina e salute riproduttiva: nuove conferme
Viene affrontata la gestione della gravidanza, con l’indicazione di continuare la colchicina durante il concepimento e la gestazione.
Standardizzazione degli outcome e coinvolgimento del paziente
L’approccio terapeutico proposto enfatizza il coinvolgimento del paziente nel percorso di cura, riconoscendo l’importanza della sua esperienza, qualità della vita e aderenza al trattamento. Questo approccio olistico è fondamentale per la gestione di una malattia cronica come la FMF, che richiede cure continuative e un’attenzione costante agli aspetti psicosociali.
Lasciando al lettore la disamina completa del documento per le sue valutazioni e i dovuti approfondimenti, proponiamo l’elenco dei principi generali e delle raccomandazioni implementate nell’update del documento, nonché i commenti fatti dalla prof.ssa Ozen ad alcuni di essi/e.
Principi generali
A. La FMF è una malattia genetica complessa che richiede competenze specialistiche per diagnosi e gestione. LoE: 1; LoA: 100
La valutazione dei risultati genetici è complicata, in ragione di >50 varianti genetiche/probabimente genetiche e di >100 varianti di polimorfismi a nucleotide singolo (SNP) di significato incerto. Questo rende necessaria l’interpretazione da parte di specialisti per evitare diagnosi errate o ritardate, e per distinguere la FMF da altre malattie autoinfiammatorie con quadro clinico simile. Tale complessità genetica sottolinea l’importanza di un approccio multidisciplinare e della collaborazione internazionale.
B. L’obiettivo del trattamento della FMF è quello di raggiungere un’attività clinica di malattia minima o l’assenza di attività di malattia e il controllo completo dell’infiammazione subclinica per prevenire il danno associato. LoE: 2; LoA: 95%
In questo statement si è voluto sottolineare il ruolo dell’infiammazione subclinica, perché non sempre si riesce ad avere un controllo clinico completo dell’attività di malattia. Per questo motivo è stato introdotto il concetto di attività clinica di malattia minima. In pratica, nei bambini si possono avere una o due recidive all’anno durante i controlli, ma si vuole che l’infiammazione subclinica sia completamente soppressa per evitare complicanze.
C. La FMF necessita di una gestione a vita, comprendendo la profilassi a lungo termine con colchicina; pertanto, l’aderenza al trattamento rappresenta il cardine della gestione della FMF; LoE: 2; LoA: 100
D. La gestione con il paziente al centro è necessaria per promuovere una buona qualità della vita e per supportare un buon stato di salute e di benessere. LoE: 1; LoA: 100
Per quanto detto nello statement, si raccomanda il ricorso ad un approccio olistico, avendo a che fare con una malattia cronica
Elenco raccomandazioni
1. Il trattamento con colchicina dovrebbe essere iniziato appena viene posta la diagnosi clinica di malattia. LoE: 1; LoA: 98,6%
A questo riguardo, si consiglia di fare il test genetico quando è possibile, cosa che ora è fattibile in molte parti del mondo.
2. La colchicina può essere somministrata in dosi intere o frazionate, a seconda dell’aderenza e della tolleranza al trattamento. LoE: 2; LoA: 100%
Gli studi disponibili hanno confermato l’efficacia della dose intera di colchicina. Tuttavia, la tollerabilità al trattamento potrebbe essere migliore con dosi frazionate. Se non ci sono problemi di tollerabilità, allora si può optare per la dose non frazionata.
3. Nei pazienti che aderiscono alla terapia, la persistenza di attacchi di malattia o di infiammazione subclinica rappresentano un’indicazione ad aumentare la dose di colchicina entro il range posologico raccomandato. LoE: 2; LoA: 100
La massima dose raccomandata nei bambini è di 2g/die, mentre negli adulti è di 3g/die.
Non si raccomanda la somministrazione IV
4. Nei pazienti che aderiscono alla terapia ma che non rispondono adeguatamente alla massima dose tollerata di colchicina, dovrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di un trattamento aggiuntivo; il livello più elevato di evidenza è stato raggiunto con i farmaci aventi come target IL-1. LoE: 1; LoA: 100%
Per i pazienti che non rispondono in modo soddisfacente alla colchicina, gli inibitori dell’IL-1 rappresentano una svolta terapeutica, con numerosi trial randomizzati controllati che ne attestano efficacia e sicurezza. Sono emerse, tuttavia, anche le prime evidenze a favore dell’ìmpiego degli inibitori di IL-6
5. La presenza di un coinvolgimento muscoloscheletrico cronico infiammatorio in presenza di FMF potrebbe necessitare di trattamenti aggiuntivi. LoE: 4; LoA: 95%
In questi casi potrebbe essere previsto il ricorso al trattamento con DMARDcs o DMARDb
6. La risposta, la tossicità e l’aderenza al trattamento dovrebbero essere monitorate regolarmente, più spesso alla diagnosi e quando la malattia è fuori controllo. LoE: 5; LoA: 100%
All’inizio, se gli attacchi del paziente non sono ben controllati, si suggerisce di effettuare visite più frequenti; se, invece il paziente è sotto controllo, ogni sei mesi sarebbe sufficiente. La frequenza degli attacchi, la qualità della vita, la partecipazione a scuola e la tolleranza devono essere valutate.
7. Dato che l’intossicazione da colchicina può essere fatale, occorre valutare attentamente gli episodi di sovradosaggio accidentale o intenzionale. LoE: 4; LoA: 95%
8. Nell’amiloidosi AA, il trattamento si propone l’obiettivo di ottenere un controllo completo e sostenuto dell’infiammazione biochimica, mediante misurazione dei livelli di proteina sierica amiloide A (SAA) o equivalenti (CRP). LoE: 3; LoA: 100%
9. Nei pazienti con FMF in trattamento con DMARDb, vanno ottimizzati i dosaggi di somministrazione di questi farmaci; se si raggiunge la remissione, potrebbe essere presa in considerazione la riduzione graduale dei dosaggi (tapering) e la sospensione dei farmaci sopra indicati. LoE: 1; LoA: 95%
Una novità significativa riguarda la possibilità di ridurre gradualmente e sospendere i biologici una volta raggiunta la remissione completa e stabile, decisione che deve essere presa con cautela e sotto stretto controllo clinico. Tuttavia, la colchicina non deve mai essere interrotta nei pazienti con diagnosi confermata da mutazioni patogeniche.
10. La somministrazione di colchicina dovrebbe essere continuata durante la fase del concepimento, della gravidanza e dell’allattamento; l’amniocentesi non è attualmente raccomandata. LoE: 3; LoA: 95%
11. Durante un caratteristico attacco, dovrebbe essere continuata la somministrazione di colchicina alla dose solitamente impiegata, e si raccomanda l’impiego di un trattamento sintomatico (es: FANS). LoE: 4; LoA: 95%
Il dosaggio di colchicina non deve essere aumentato in presenza di attacchi; non vanno utilizzati steroidi e oppioidi
12. Per standardizzare il processo di cura del paziente e quello di ricerca, un set minimo di risultati dovrebbe includere misure dell’attività clinica di malattia (es. frequenza attacchi ogni 3 mesi, valutazione fatta dal medico curante), l’esperienza del paziente (es: le misure di outcome riferiti dai pazienti e quelle che valutano l’esperienza del paziente nel percorso di cura) e i marcatori biochimici (es: CRP e SAA). LoE: 5; LoA: 100%
Bibliografia
1) Ozen S et al. Recommendations for the management of Familial Mediterranean Fever; Oral presentation; EULAR 2025
2) Ozen S, et al. EULAR/PReS endorsed recommendations for the management of familial Mediterranean fever (FMF): 2024 update. Ann Rheum Dis 2025;
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