In pazienti adulti affetti da neurofibromi plessiformi sintomatici e non operabili associati alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), l’inibitore orale di MEK selumetinib ha migliorato in modo significativo i tassi di risposta
In pazienti adulti affetti da neurofibromi plessiformi sintomatici e non operabili associati alla neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), l’inibitore orale di MEK selumetinib ha migliorato in modo significativo i tassi di risposta nello studio di fase 3 KOMET. I risultati dell’analisi primaria dello studio sono stati presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicati in contemporanea su The Lancet.
Con 16 cicli di selumetinib in monoterapia si è ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 20%, rispetto al 5% con il placebo (P = 0,011) e lo studio ha centrato il suo endpoint primario, ha riferito Alice Chen, del National Cancer Institute di Bethesda (Maryland). Inoltre, il trattamento con l’inibitore di MEK ha prodotto risposte rapide (mediana di 3,7 mesi) e una riduzione media del volume del tumore pari al 37% nei pazienti responder.
«Selumetinib mostra un tasso di risposta obiettiva statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto al placebo nei pazienti adulti con NF1-PN [neurofibromi plessiformi]», ha dichiarato Chen. «Nei pazienti trattati con selumetinib si è registrata una riduzione del dolore cronico e dei picchi di dolore, dell’intensità del dolore da neurofibroma plessiforme e dell’uso di farmaci contro il dolore, senza che siano emersi nuovi problemi di sicurezza».
La NF1 e selumetinib
La NF1 è una rara condizione genetica che può provocare la crescita di tumori che si sviluppano sulle guaine nervose in tutto il corpo. Pur essendo benigni, possono colpire gli organi e causare sintomi dolorosi e debilitanti per i pazienti. Circa la metà degli adulti affetti da NF1 presenta neurofibromi plessiformi per i quali il trattamento chirurgico può essere limitato dalle dimensioni, dall’estensione o dalla posizione del tumore.
Selumetinib è attualmente approvato dalla Food and drug administration (Fda) per i bambini a partire dai 2 anni di età con neurofibromi plessiformi sintomatici e non operabili. Più di recente, l’agenzia ha concesso a un altro inibitore di MEK, mirdametinib, l’autorizzazione per gli adulti e i bambini affetti da NF1 con neurofibromi plessiformi sintomatici per i quali la resezione totale non è applicabile.
Lo studio KOMET
KOMET (NCT04924608) è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ancora in corso, che ha assegnato pazienti adulti con NF1 e neurofibromi plessiformi sintomatici e non operabili, secondo un rapporto 1:1, al trattamento con selumetinib alla dose di 25 mg/m² due volte al giorno (71) con cicli di 28 giorni o a un placebo (74).
Il cross over era consentito, per motivi etici, in caso di progressione radiologica confermata o alla fine del ciclo 12. Sessantasei pazienti assegnati al placebo sono passati al braccio trattato con selumetinib (quasi tutti al ciclo 12). I partecipanti sono stati arruolati in 33 centri di 13 nazioni, tra cui Stati Uniti, sud America, Europa, Asia e Australia.
I pazienti al basale dovevano avere un punteggio basale di almeno 1 sulla scala di intensità del dolore per i neurofibromi plessiformi (PAINS-pNF), essere in trattamento con farmaci contro il dolore cronico, non essere stati mai trattati con un inibitore di MEK e avere la capacità di deglutire farmaci orali. La randomizzazione è stata stratificata in base al punteggio del dolore e alla posizione del tumore.
L’endpoint primario dello studio era l’ORR (tasso di risposta completa o parziale confermata) valutato al ciclo 16 da un comitato centrale di revisori indipendenti secondo i criteri REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Gli endpoint secondari erano il cambiamento al ciclo 12 rispetto al basale dell’intensità del dolore cronico del neurofibroma plessiforme in target e della qualità della vita.
Le caratteristiche della popolazione
Complessivamente, i partecipanti avevano un’età mediana di 29 anni (range: 18-60), il 48% erano donne e poco più della metà dei pazienti (56%) erano bianchi. Ai pazienti era stato diagnosticato un neurofibroma plessiforme inoperabile in media più di 8 anni prima dell’arruolamento nello studio.
Le caratteristiche basali erano generalmente ben bilanciate nei due bracci, tuttavia, vi erano differenze nel volume mediano del tumore (92 ml nel braccio selumetinib e 222 ml nel braccio placebo), nella presenza di tumori del neurofibroma plessiforme fuori target (25% e 41%) e nella deturpazione fisica correlata al neurofibroma plessiforme target valutata dallo sperimentatore (32% e 23%).
I pazienti avevano dolore a livello del neurofibroma plessiforme target (87% e 82%), presentavano una riduzione dell’ampiezza del movimento (27% e 26%), debolezza motoria (20 e 26%) e deficit sensoriali (11% e 18%).
Nei pazienti che al basale avevano un punteggio medio di intensità del dolore cronico del neurofibroma plessiforme in target da 3 in su sulla scala PAINS-pNF (più del 70% dei partecipanti) selumetinib ha prodotto riduzioni numericamente maggiori nei punteggi di intensità del dolore cronico al ciclo 12, ma la differenza non ha raggiunto la significatività (media dei minimi quadrati -2,0 contro -1,3, P=0,07). Tuttavia, selumetinib è risultato associato a riduzione dell’intensità del dolore cronico tra coloro che al basale presentavano livelli di dolore più bassi.
Gli sperimentatori hanno osservato una maggiore riduzione dell’uso di farmaci contro il dolore cronico nel braccio selumetinib rispetto al placebo (diminuzione del 27% contro 14%). Non sono state osservate differenze tra i bracci sulla scala della qualità di vita del neurofibroma plessiforme al ciclo 12.
Buon profilo di sicurezza e tollerabilità
Durante la parte randomizzata dello studio, gli eventi avversi più comuni con selumetinib sono stati dermatite acneiforme (59%), aumento della creatina fosfochinasi nel sangue (45%) e diarrea (42%), la maggior parte dei quali di grado 1 o 2. Nel braccio placebo, gli eventi avversi più frequenti sono stati COVID (20%), nausea (16%) e affaticamento (14%). Infine, eventi avversi di grado ≥3 si sono manifestati nel 32% dei pazienti trattati con selumetinib e nel 18% dei controlli. Non sono stati registrati eventi con esito fatale.
Bibliografia
A. Chen, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 (NF1) and symptomatic, inoperable plexiform neurofibroma (PN): Primary analysis of KOMET (NCT04924608), a phase 3, international, randomized, placebo-controlled study. ASCO 2025; abstract 3014; doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3014
A.P. Chen, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025; doi: 10.1016/S0140-6736(25)00986-9. leggi