Tumore della prostata metastatico ormonosensibile, per enzalutamide efficacia confermata a lungo termine e tollerabilità che migliora nel tempo
Il trattamento con l’inibitore del pathway del recettore degli androgeni (ARPI) enzalutamide. in associazione alla terapia di deprivazione androgenica (ADT). fornisce un beneficio sostanziale e duraturo di sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo, in associazione alla ADT, nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC). Lo dimostrano i risultati di follow-up a 5 anni dello studio di fase 3 ARCHES, presentati di recente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
Con un follow-up mediano di 61,4 mesi, il trattamento con enzalutamide più l’ADT è risultato associato a una riduzione del 30% del rischio di decesso rispetto al placebo più l’ADT (HR 0,7; IC al 95% 0,58-0,85; P = 0,001), con una probabilità di OS a 5 anni che è risultata rispettivamente del 65,5% (IC al 95%, 61,2-69,5) contro 53,4% (IC al 95%, 48,5-57,9).
La mediana di OS non è stata raggiunta (NR) in nessuno dei due bracci. Nel braccio di controllo, aggiustando i dati in modo da tener conto dei pazienti che hanno effettuato il crossover, cioè che sono passati da questo braccio al trattamento con enzalutamide, l’OS mediana è risultata di 59,5 mesi (IC al 95% 49,7-NE).
Questi dati, ha detto l’autore che ha presentato i risultati al congresso, Andrew J. Armstrong, del the Duke Cancer Institute, di Durham (Carolina del Nord) «rappresentano una delle analisi di follow-up sulla sopravvivenza globale più lunghe nel setting della malattia ormono-sensibile».
Al congresso americano, inoltre, sono stati presentati i risultati di follow-up a lungo termine (8 anni) di uno studio indipendente australiano, lo studio ENZAMET, che evidenziano, di nuovo, un beneficio di sopravvivenza significativo di enzalutamide, in questo caso rispetto a un antiandrogeno non steroideo (NSAA), beneficio mantenuto nel tempo.
Lo studio ARCHES
Lo studio ARCHES (NCT02677896) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppo cieco, che ha arruolato in totale 1150 pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile, sia de novo sia ricaduti, assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con enzalutamide 160 mg una volta al giorno più l’ADT (574 pazienti) o un placebo più l’ADT (576 pazienti). Dopo l’analisi primaria dei dati, 182 pazienti del braccio placebo sono passati al braccio enzalutamide in un’estensione in aperto dello studio.
L’endpoint primario del trial era la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS), mentre i principali endpoint secondari includevano l’OS, la PFS dell’antigene prostatico specifico (PSA), il tempo all’inizio di una nuova terapia antineoplastica, il tasso di non rilevabilità del PSA, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e il tempo al peggioramento dei sintomi urinari.
I pazienti sono stati stratificati in base al volume di malattia (basso vs alto) e al precedente utilizzo di docetaxel per il carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (nessuno vs 1-5 cicli vs 6 cicli).
Riduzione del 61% del rischio di progressione o morte con enzalutamide
L’analisi primaria dello studio ARCHES, condotta nell’ottobre 2018, ha dimostrato che il trattamento con enzalutamide più l’ADT ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione radiografica o morte, del 61%, rispetto alla sola ADT (rPFS non raggiunta contro 19 mesi; HR 0,39; IC al 95% 0,30-0,50; P < 0,001), dopo un follow-up mediano di 14,4 mesi
Dopo un follow-up mediano di 44,6 mesi, il trattamento con enzalutamide più l’ADT ha dimostrato anche di ridurre il rischio di morte del 34% rispetto alla sola ADT (OS mediana NR in essuno dei due bracci; HR 0,66; IC al 95% 0,53-0,81; P < 0,0001)
Al congresso ASCO di quest’anno, Armstrong e gli altri autori hanno portato i risultati di un’analisi post-hoc eseguita per descrivere gli outcome di sopravvivenza a 5 anni e la sicurezza in tutti pazienti randomizzati.
Beneficio di enzalutamide mantenuto nel tempo e a prescindere dal volume di malattia
Con il follow-up ulteriore, il trattamento iniziale con enzalutamide più l’ADT ha dimostrato di fornire un beneficio di sopravvivenza a lungo termine, mantenuto nel tempo rispetto alla sola ADT, nella popolazione oggetto dello studio, nonostante un tasso di crossover sostanziale (32%) dal braccio di controllo al braccio sperimentale dopo che è stato tolto il cieco.
Nei pazienti con un alto volume di malattia, l’OS mediana è risultata di 83,06 mesi (IC al 95% 69,59-NE) nel braccio enzalutamide contro 47,57 mesi (IC al 95% 40,11-75,66) nel braccio placebo (HR 0,70; IC al 95% 0,56-0,88). «Questo risultato rappresenta un’estensione di 36 mesi della sopravvivenza globale per questi pazienti con malattia ad alto volume, che presentano un importante bisogno medico insoddisfatto», ha osservato Armstrong. In questo gruppo di pazienti, inoltre, il tasso di OS a 5 anni è risultato del 58,4% con enzalutamide contro 45% con placebo.
Nei pazienti con malattia a basso volume il miglioramento relativo dell’OS ottenuto aggiungendo enzalutamide rispetto al placebo è risultato simile (HR 0,71; IC al 95% 0,49-1,05). Al momento della pubblicazione dei dati, la mediana di OS non era stata raggiunta in nessuno dei due bracci e il tasso di OS a 5 anni è risultato del 76,7% nel braccio enzalutamide contro 67,5% nel braccio di controllo.
Beneficio di enzalutamide costante nella maggior parte dei sottogruppi
Tra i pazienti con malattia sincrona ad alto volume de novo, l’OS mediana è risultata di 81,97 mesi nel braccio enzalutamide contro 44,16 mesi nel braccio placebo (HR 0,71; IC al 95% da 0,56 a 0,91); nei pazienti con malattia sincrona a basso volume. invece, al momento dell’analisi la mediana di OS non era stata ancora raggiunta in nessuno dei due bracci (HR 0,70; IC al 95% da 0,45 a 1,07).
Nei pazienti trattati in precedenza con docetaxel, il tasso di OS a 5 anni è risultato del 66,3% nel braccio sperimentale contro 49,8% nel braccio placebo, mentre nei pazienti non trattati in precedenza con docetaxel, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 65,4% e 54,2%.
Il beneficio di OS conferito dall’aggiunta di enzalutamide all’ADT è rimasto costante nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati, indipendentemente da età, area geografica di provenienza, performance status ECOG e livello basale di PSA.
Tendenza degli eventi avversi a diminuire nel tempo
Complessivamente, la durata mediana del trattamento è stata di 41,7 mesi nel braccio enzalutamide, 13,8 mesi nel braccio placebo e 44,2 mesi nel gruppo di pazienti che ha effettuato il crossover.
L’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è stata simile in tutti i gruppi di trattamento.
L’incidenza dei TEAE di grado 3/4 è risultata, invece, più alta nel gruppo trattato con l’ARPI rispetto al gruppo di controllo (46% contro 28,4%), così come quella degli eventi avversi di speciale interesse. Tuttavia, gli eventi avversi associati a enzalutamide sono stati segnalati principalmente nei primi 2 anni e hanno mostrato una tendenza a ridursi sostanzialmente nel tempo.
Con questo follow-up prolungato, «ora abbiamo un quadro molto più realistico della distribuzione della tossicità nel tempo e ciò che emerge in maniera molto chiara è che per tossicità importanti come, per esempio la fatigue, l’incidenza è più alta nei primi anni di trattamento e tende poi progressivamente a ridursi. Questo è un dato sicuramente molto importante per quanto riguarda l’impatto del trattamento sulla qualità di vita dei nostri pazienti», ha sottolineato Caffo.
TEAE di particolare interesse si sono manifestati nel 75,9% dei pazienti del braccio sperimentale contro il 57,1% dei pazienti nel braccio di controllo. Inoltre l’incidenza di TEAE di particolare interesse è risultata coerente con i dati riportati in precedenza nello studio ARCHES e non sono stati identificati nuovi segnali relativi alla sicurezza con la combinazione enzalutamide più ADT.
Secondo gli autori, questi dati continuano a supportare il ruolo di enzalutamide più l’ADT come standard di cura per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile.
Lo studio ENZAMET
Oltre ai dati di follow-up a 5 anni dello studio ARCHES, al congresso americano sono stati presentati anche i risultati di follow-up a 8 anni dello studio ENZAMET, nel quale si è confrontata enzalutamide rispetto a un NSAA, entrambi associati alla soppressione del testosterone, con o senza docetaxel, sempre in pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile.
Questo studio indipendente di fase 3 (NCT02446405), sponsorizzato dall’Università di Sydney e condotto dall’Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group Limited (ANZUP) in collaborazione con il Centro per le sperimentazioni cliniche dell’NHMRC (National Health and Medical Research Council) presso l’Università di Sydney, ha mostrato una riduzione del rischio di morte di circa il 30% negli uomini con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile trattati con enzalutamide rispetto a un NSAA convenzionale.
Il trial ha arruolato 1125 uomini con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile e l’endpoint primario dello studio era l’OS.
Benefici di PFS e OS mantenuti per almeno 8 anni
«I dati di follow-up a 8 anni sono molto incoraggianti per enzalutamide, in quanto dimostrano che i benefici del farmaco in termini di PFS e OS si mantengono per almeno 8 anni», ha affermato Christopher Sweeney, dell’ANZUP Cancer Trials Group Limited di Sydney, Australia, e autore principale del follow-up di ENZAMET. «Questi risultati supportano ulteriormente il valore di enzalutamide come regime terapeutico per il carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile», ha concluso Sweeney.
Con un follow-up mediano di 98 mesi, i pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile sono stati trattati con enzalutamide più la soppressione del testosterone o un NSAA più soppressione del testosterone, in entrambi i gruppi con o senza docetaxel.
OS mediana di 8 anni con enzalutamide
La mediana di OS è risultata di 8 anni nel braccio enzalutamide e 5,8 anni nel braccio NSAA (HR 0,73; IC al 95% 0,63-0,86), con un tasso di OS a 96 mesi rispettivamente del 50% contro 40%; anche il dato di PFS è risultato a favore di enzalutamide (HR 0,49; IC al 95% 0,42-0,57).
Il tumore alla prostata è stato la causa di 468 dei 622 decessi registrati, che sono stati meno frequenti tra i pazienti assegnati a enzalutamide rispetto a quelli trattati con il NSAA (207 contro 261). Altre cause hanno determinato un totale di 154 decessi e sono state altrettanto frequenti tra i pazienti assegnati a enzalutamide rispetto a quelli trattati con il NSAA (78 contro 76).
La durata media del trattamento è stata maggiore con enzalutamide rispetto al NSAA (58 mesi contro 36 mesi); il 33% dei pazienti era ancora in trattamento con enzalutamide al momento dell’analisi e l’88% di questi era ancora in trattamento con la dose piena, cioè 160 mg.
Vantaggio di sopravvivenza che si consolida nel tempo
«Il dato più rilevante che accomuna questi due studi (ARCHES e ENZAMET, ndr) è che l’aggiunta di enzalutamide prolunga la sopravvivenza è questo dato non solo si mantiene nel tempo, ma addirittura diventa via via sempre più robusto. In termini pratici, questo significa una certezza in più nell’utilizzo di questo tipo di strategia terapeutica per i nostri pazienti», ha sottolineato Caffo.
«Per noi clinici», ha poi concluso l’esperto italiano, «poter disporre di dati di follow-up così a lungo termine rappresenta un valore aggiunto importante, e nel caso del tumore della prostata questo è cruciale anche per rassicurare i nostri pazienti, perché per fortuna con queste nuove terapie l’aspettativa di vita è diventata ormai di vari anni».
Bibliografia
A. Armstrong, et al. ARCHES: 5-year follow-up overall survival (OS) analysis of enzalutamide (ENZA) plus androgen-deprivation therapy (ADT) in patients (pts) with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). ASCO 2025; abstract 5005; doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.5005.
A. Zhang, et al. 8-year outcomes of enzalutamide (ENZA) versus a non-steroidal anti-androgen (NSAA) for metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (ENZAMET; ANZUP 1304). ASCO 2025; abstract 5090; doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.5090.