Leucemia linfoblastica acuta Ph+, ponatinib migliora la sopravvivenza anche nei casi MRD-positivi dopo l’induzione
Il trattamento con l’inibitore tirosin chinasico (TKI) di nuova generazione ponatinib è associato a tassi più elevati di risposte molecolari profonde e a un miglioramento della sopravvivenza rispetto a imatinib nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) di nuova diagnosi, positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph+), risultati positivi per la malattia minima residua (MRD) dopo l’induzione e che poi continuano il trattamento oltre il ciclo 3. Lo evidenziano i risultati di un’analisi post hoc dello studio di fase 3 PhALLCON (NCT03589326) presentati a Milano, in una sessione orale, durante il congresso della European Hematology Association (EHA).
I dati mostrano che il 56% dei pazienti (86 su 154) nel braccio trattato con ponatinib non ha raggiunto la negatività della MRD entro la fine dell’induzione rispetto al 69% (54 su 78). nel braccio trattato con imatinib. Settantatré pazienti e 40 pazienti che erano risultati MRD-positivi dopo l’induzione hanno continuato il trattamento nei rispettivi bracci. Al termine del trattamento, i pazienti risultati MRD-negativi sono stati più numerosi nel braccio ponatinib rispetto al braccio imatinib: 48% (35 su 73) contro 33% (13 su 40).
Nel braccio ponatinib, una risposta molecolare MR4 con MRD negativa è stata raggiunta dal 38% dei pazienti al termine del ciclo 9, dal 41% al termine del ciclo 20 e dal 48% al termine del trattamento, mentre nel braccio imatinib le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 28%, 30% e 33%. Le percentuali di MR4.5 con MRD negatività nei time point corrispondenti sono risultate rispettivamente del 23%, 32% e 37% per ponatinib e rispettivamente del 5%, 8% e 10% per imatinib.
Inoltre, il 29% dei pazienti del braccio ponatinib che hanno raggiunto l’MRD negatività dopo l’induzione ha proceduto al trapianto di cellule staminali emopoietiche, rispetto al 46% dei pazienti nel braccio di confronto.
Proseguire ponatinib anche oltre l’induzione
«Questi risultati sembrano supportare il beneficio clinico e la tollerabilità della prosecuzione del trattamento con ponatinib oltre il ciclo 3 nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ di nuova diagnosi che non hanno raggiunto la negatività della MRD entro la fine dell’induzione», ha affermato durante la sua presentazione l’autore principale del lavoro, Carlo Gambacorti-Passerini, dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca. Tuttavia, ha osservato il Professore, questa analisi post-hoc va interpretata con cautela «per via del numero limitato di pazienti e del potenziale bias di selezione».
Nel marzo 2024, la Food and drug administration (Fda) ha concesso l’approvazione accelerata a ponatinib in combinazione con la chemioterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph+ di nuova diagnosi. Questa decisione dell’agenzia regolatoria è stata supportata da dati precedenti dello studio PhALLCON, che hanno mostrato un tasso di remissione completa con MRD negativa al termine dell’induzione del 30% con ponatinib contro 12% con imatinib (IC al 95%, 8%-28%; P = 0,0004).
Lo studio PhALLCON
Lo studio PhALLCON è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta Ph-positiva di nuova diagnosi o leucemia linfoblastica acuta BCR::ABL1-positiva, con un performance status ECOG da 0 a 2 e senza malattie cardiovascolari clinicamente significative o non controllate.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con ponatinib più la chemioterapia di intensità ridotta o imatinib più la chemioterapia di intensità ridotta. La dose iniziale era di 30 mg una volta al giorno per ponatinib contro 600 mg al giorno per imatinib. L’induzione è durata 3 cicli, durante i quali i pazienti sono stati trattati con il TKI più vincristina e desametasone. Nei 6 cicli di consolidamento (cicli 4-9), il TKI è stato somministrato con metotrexato e citarabina, mentre negli 11 cicli di mantenimento (cicli 10-20) è stato somministrato con con vincristina e prednisone. Dopo il ciclo 20, i pazienti che non procedevano a eseguire il trapianto di cellule staminali o un’altra terapia alternativa potevano essere trattati con ponatinib e imatinib in monoterapia fino a progressione o alla comparsa di tossicità non accettabile.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta completa con MRD negativa al termine dell’induzione. La sopravvivenza libera da eventi (EFS) era un endpoint secondario chiave, mentre altri endpoint erano il tasso di risposta molecolare, la durata della risposta completa con MRD negativa, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Caratteristiche della popolazione dell’analisi post-hoc
Tra i pazienti che non hanno raggiunto l’MRD negatività al termine dell’induzione, l’età mediana era di 53,5 anni (range: 19-82) nel braccio ponatinib e 54 anni (range: 19-75) nel braccio imatinib. La maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile (56% nel braccio ponatinib e 54% nel bracco imatinib), presentava una variante p190 di BCR::ABL1 (66% e 65%) e non presentava malattia extramidollare (94% e 96%).
Nel braccio ponatinib il 49% dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 0, il 45% pari a 1 e il 6% pari a 2, mentre nel braccio imatinib le percentuali corrispondenti erano pari rispettivamente al 37%, 56% e 7%. La conta leucocitaria mediana era pari a 5,9 x 109/l (range: 0,4-197,3) nel braccio ponatinib contro 3,3 x 109/l (range: 0,2-81,2) nel braccio imatinib, mentre le percentuali di blasti leucemici al basale erano rispettivamente dell’82% (range: 0%-100%) e 75,0% (range: 0%-100%). In particolare, la terapia prefase è stata somministrata al 44% dei pazienti nel braccio ponatinib contro il 57% dei pazienti nel braccio imatinib.
Outcome di sopravvivenza migliori con ponatinib
Anche i risultati di sopravvivenza di questa analisi post-hoc dello studio PhALLCON sono a favore di ponatinib.
Tra i pazienti che non hanno raggiunto la negatività della MRD al termine dell’induzione, la mediana di EFS non è stata raggiunta (NR; IC al 95%, NR-NR) nel braccio ponatinib, mentre è risultata di 24,8 mesi (IC al 95%, 21,3-NR) nel braccio imatinib (HR 0,198; IC al 95%, 0,075-0,527; P = 0,0004), con tassi di EFS a 2 anni rispettivamente dell’87% (IC al 95% 72%-94%) contro 62% (IC al 95%, 36%-80%).
Nei pazienti che hanno raggiunto l’MRD-negatività dopo l’induzione e al termine del trattamento, invece, la mediana di EFS è risultata NR (IC al 95%, NR-NR) sia con ponatinib sia con imatinib (IC al 95%, 21,3-NR) (HR 0,261; IC al 95% 0,034-2,008; P = 0,1709).
La mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) per i pazienti con MRD positiva dopo l’induzione è risultata pari a 8,5 mesi (IC 95% 7,0-22,5) con ponatinib contro 7,3 mesi (IC 95% 5,1-10,6) con imatinib (HR 0,569; IC al 95% 0,351-0,924; P = 0,0207), con tassi di PFS a 2 anni rispettivamente del 36% (IC al 95% 24-39%) contro 13% (IC 95% 4-28%).
Nei pazienti che hanno raggiunto l’MRD-negatività dopo l’induzione e alla fine del trattamento, invece, la PFS mediana è risultata NR (IC al 95% NR-NR) con ponatinib contro 16 mesi (IC al 95% 8,3-NR) con imatinib (HR 0,257; IC al 95% 0,063-1,057; P = 0,0440).
Infine, nei pazienti con MRD-positiva dopo l’induzione, la mediana di OS è risultata NR sia nel braccio ponatinib (IC al 95%, NR-NR) è risultata NR sia nel braccio ponatinib (IC al 95% 25,9-NR) (HR 0,277; IC al 95%, 0,073-1,053; P = 0,0468), con tassi di OS a 2 anni rispettivamente del 91% (IC al 95% 78%-97%) contro 87% (IC al 95%, 64%-96%).
La mediana di OS è risultata NR sia nel braccio ponatinib (IC al 95%, NR-NR) è risultata NR sia nel braccio imatinib (IC al 95%, 25,9-NR) anche tra i pazienti che hanno raggiunto l’MRD negatività dopo l’induzione e prima della fine del trattamento (HR 0,354; IC al 95% 0,018-6,893; P = 0,4795).
Sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza nei pazienti che non hanno raggiunto la negatività della MRD entro la fine dell’induzione, gli effetti avversi emergenti dal trattamento (TEAE) si sono manifestati in tutti i pazienti del braccio ponatinib (86) e nel 98% dei pazienti del braccio imatinib (54), mentre i tassi di TEAE di grado ≥3 sono risultati rispettivamente del 91% e 94%.
Nel braccio trattato con ponatinib, I TEAE hanno richiesto una sospensione delle somministrazioni nel 66% dei pazienti del braccio ponatinib e nel 41% dei pazienti dl braccio imatinib, a riduzioni della dose nel 16% contro 28% dei pazienti e all’interruzione del trattamento rispettivamente nel 15% dei pazienti contro 9% dei pazienti.
Effetti occlusivi arteriosi emergenti dal trattamento (TE-AOE) di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 3% dei pazienti trattati con ponatinib rispetto al 2% dei pazienti trattati con imatinib, mentre TE-AOE di grado ≥3 sono stati osservati solo nel bracco ponatinib, nel 2% dei pazienti. Tuttavia, i TE-AOE non hanno richiesto una sospensione delle somministrazioni o riduzioni del dosaggio in nessuno dei due bracci, mentre il 2% dei pazienti nel braccio ponatinib ha interrotto il trattamento a causa di TE-AOE.
Bibliografia
C. Gambacorti-Passerini, et al. Achievement of mrd negativity after end of induction with ponatinib and imatinib in the phase 3 PhALLCON trial: a post hoc analysis. EHA 2025; abstract S116. leggi