Diabete e obesità: i risultati completi dello studio ACHIEVE-1, una sperimentazione clinica di Fase 3 volta a valutare la sicurezza e l’efficacia di orforglipron
Alla 85ª edizione delle Scientific Sessions dell’American Diabetes Association sono stati annunciati i risultati completi dello studio ACHIEVE-1, una sperimentazione clinica di Fase 3 volta a valutare la sicurezza e l’efficacia di orforglipron, primo GLP-1 orale di Lilly, rispetto al placebo in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato mediante dieta ed esercizio fisico.
Orforglipron è il primo farmaco orale non peptidico agonista del recettore del GLP-1 RA (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist) ad aver completato con successo uno studio di Fase 3. Appartiene a una nuova classe di GLP-1RA non peptidici orali, sintetizzati chimicamente. Orforglipron è un potente agonista parziale del recettore GLP-1 che, grazie una maggiore attivazione della via dell’AMPciclico (cAMP) rispetto al reclutamento della β-arrestina, potrebbe offrire una desensibilizzazione recettoriale inferiore rispetto agli agonisti completi del recettore GLP-1. Orforglipron, essendo una molecola non proteica non prevede restrizioni sulla somministrazione di cibo o acqua.
Alla quarantesima settimana, tutti e tre i dosaggi di orforglipron (3 mg, 12 mg, 36 mg) hanno raggiunto l’endpoint primario, dimostrando una riduzione dell’emoglobina glicata superiore rispetto al placebo. Ai dati già noti si aggiunge l’evidenza della velocità di azione di orforglipron nella riduzione dell’emoglobina glicata. Inoltre, le dosi di 12 mg e 36 mg hanno mostrato riduzioni clinicamente e statisticamente significative del peso corporeo rispetto al placebo. Nello studio, orforglipron ha presentato un profilo di sicurezza simile a quello della classe GLP-1e gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati di tipo gastrointestinale.
Grazie a questi risultati, presentati nell’ambito, orforglipron, che può essere assunto senza restrizioni su cibo e acqua, si presenta come opzione terapeutica importante per i pazienti che preferiscono la formulazione orale. Orforglipron ha infatti raggiunto l’endpoint primario di riduzione dell’emoglobina glicata superiore rispetto al placebo alla quarantesima settimana, con una diminuzione compresa tra l’1,3% e l’1,6% rispetto a un valore basale dell’8,0%, secondo l’estimand (obiettivo) di efficacia.
Tra gli endpoint secondari chiave, fino al 76,2% dei partecipanti trattati con orforglipron ha raggiunto il target terapeutico definito dall’ADA di emoglobina glicata <7%, il 66,0% ha raggiunto un valore di emoglobina glicata ≤6,5% e il 25,8% ha ottenuto un valore <5,7%, riconosciuto come valore nella norma. I miglioramenti nei livelli di emoglobina glicata sono stati osservati già a partire dalla quarta settimana e sono stati accompagnati da riduzioni analoghe della glicemia a digiuno.
In un altro endpoint secondario chiave, i partecipanti che hanno assunto la dose più elevata di orforglipron hanno registrato una perdita media di peso pari a 7,9% (16,0 libbre). Sebbene nello studio ACHIEVE-1 non si sia osservato un plateau nella perdita di peso, ci aspettiamo che studi di durata più estesa, come quelli del programma ATTAIN, potranno fornire una valutazione completa della sicurezza e dell’efficacia di orforglipron per il trattamento dell’obesità.
«Lo studio ACHIEVE-1 ha dimostrato che orforglipron, una nuova piccola molecola agonista del recettore GLP-1 orale, ha ottenuto riduzioni clinicamente significative dell’emoglobina glicata e del peso corporeo nell’arco di 40 settimane in adulti con diabete di tipo 2 – ha dichiarato il Dr. Julio Rosenstock, consulente scientifico senior presso Velocity Clinical Research al Medical City Dallas, professore clinico di medicina alla University of Texas Southwestern Medical Center e ricercatore responsabile dello studio – Il miglioramento glicemico precoce, osservabile già dopo quattro settimane, rafforza il potenziale terapeutico di orforglipron come trattamento orale efficace a base di GLP-1 per l’intervento nelle fasi iniziali del diabete di tipo 2. ».
«I nuovi dati pubblicati dello studio ACHIEVE-1 posizionano orforglipron come un’importante opzione terapeutica per i pazienti che preferiscono farmaci orali rispetto a quelli iniettabili, anche grazie alla possibilità di assumerlo senza restrizioni nell’assunzione di cibo o acqua – ha dichiarato Elias Khalil, presidente e CEO dell’Italy Hub di Lilly – Questa compressa a somministrazione quotidiana, si sta dimostrando in grado di offrire una riduzione clinicamente rilevante dell’emoglobina glicata e del peso corporeo, con un profilo di sicurezza simile a quello delle terapie GLP-1 iniettabili. Mentre attendiamo con interesse gli ulteriori risultati del programma ACHIEVE, accogliamo con orgoglio questo nuovo capitolo dell’impegno di Lilly nell’area del diabete e continuiamo a lavorare per rendere disponibile presto questa opzione terapeutica ai pazienti italiani».
Il profilo di sicurezza complessivo di orforglipron nello studio ACHIEVE-1 è risultato coerente con quello già consolidato della classe GLP-1. Gli eventi avversi più comuni tra i partecipanti trattati con orforglipron (rispettivamente alle dosi di 3 mg, 12 mg e 36 mg) sono stati: diarrea (19%, 21% e 26%) rispetto al 9% con placebo, nausea (13%, 18% e 16%) rispetto al 2% con placebo, dispepsia (11%, 20% e 15%) rispetto al 7% con placebo, stitichezza (8%, 17% e 14%) rispetto al 4% con placebo, e vomito (5%, 7% e 14%) rispetto all’1% con placebo. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati generalmente di entità lieve o moderata e si sono verificati principalmente durante la fase di aumento graduale del dosaggio.
I tassi complessivi di interruzione del trattamento dovuti a eventi avversi sono stati del 6% per la dose da 3 mg, del 4% per quella da 12 mg e dell’8% per quella da 36 mg, contro l’1% nel gruppo placebo. Non sono stati rilevati segnali di tossicità epatica. Nel corso dell’anno, Lilly prevede di presentare i risultati principali degli studi ACHIEVE-2, che confronta orforglipron con dapagliflozin, e ACHIEVE-3, che lo confronta con semaglutide orale, entrambi condotti su adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina. I risultati degli studi ATTAIN-1 e ATTAIN-2, che valutano orforglipron per la gestione del peso, saranno presentati nel terzo trimestre dell’anno.
Informazioni su orforglipron
Orforglipron è un agonista del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1 RA) orale, piccola molecola (non peptidico), in fase sperimentale, somministrabile una volta al giorno senza restrizioni riguardo al cibo o all’assunzione di liquidi. Orforglipron è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza a Lilly nel 2018. I dati farmacologici preclinici relativi alla molecola sono stati pubblicati congiuntamente da Chugai e Lilly. Lilly sta conducendo studi clinici di Fase 3 su orforglipron per il trattamento del diabete di tipo 2 e per la gestione del peso in adulti con obesità o sovrappeso associato ad almeno una patologia correlata al peso. Il farmaco è inoltre oggetto di studio come potenziale trattamento per l’apnea ostruttiva del sonno e per l’ipertensione in adulti con obesità.
Informazioni su ACHIEVE-1 e sul programma clinico ACHIEVE
ACHIEVE-1 (NCT05971940) è uno studio di Fase 3, della durata di 40 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di orforglipron 3 mg, 12 mg e 36 mg in monoterapia rispetto a placebo, in adulti con diabete di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato attraverso sola dieta ed esercizio fisico.
Lo studio ha randomizzato 559 partecipanti negli Stati Uniti, in Cina, India, Giappone e Messico, con un rapporto 1:1:1:1 per ricevere orforglipron 3 mg, 12 mg, 36 mg oppure placebo. L’obiettivo primario dello studio era dimostrare che orforglipron (3 mg, 12 mg, 36 mg) fosse superiore rispetto a placebo nella riduzione dell’emoglobina glicata dal basale dopo 40 settimane, in persone con diabete di tipo 2 che non avevano assunto alcun farmaco antidiabetico per almeno 90 giorni prima della visita 1 e che non avevano mai ricevuto terapia insulinica. I partecipanti presentavano un valore di HbA1C compreso tra ≥7,0% e ≤9,5% e un indice di massa corporea (BMI) ≥23 kg/m².
Tutti i partecipanti ai gruppi di trattamento orforglipron hanno iniziato lo studio con una dose di orforglipron 1 mg una volta al giorno e poi hannoaumentato la dose in un approccio graduale a intervalli di quattro settimane fino alla loro dose finale randomizzata di mantenimento di 3 mg (tramite un passo di 1 mg), 12 mg (per incrementi di 1 mg, 3 mg e 6 mg) o 36 mg (per incrementi di 1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg e 24 mg). Non era consentito un dosaggio flessibile.
Il programma di sviluppo clinico globale ACHIEVE fase 3 per orforglipron ha iscritto più di 6.000 persone con diabete di tipo 2 in cinque studi clinici globali. Il programma è iniziato nel 2023 con i risultati previsti per quest’anno e nel 2026.