Obesità: ACC propone semaglutide e tirzepatide come opzioni terapeutiche innovative per il controllo sintomatico nell’insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione preservata
Una nuova dichiarazione scientifica dell’American College of Cardiology (ACC), pubblicata sul Journal of the American College of Cardiology, propone semaglutide e tirzepatide come opzioni terapeutiche innovative per il controllo sintomatico nell’insufficienza cardiaca con frazione d’eiezione preservata (HFpEF).
La raccomandazione si fonda su evidenze preliminari incoraggianti, ma non ancora di livello 1, e si colloca al di fuori delle attuali indicazioni approvate.
Una traiettoria terapeutica in continua evoluzione
Grazie alla sostanziale perdita di peso e al profilo di sicurezza favorevole, i due incretino-mimetici, inizialmente sviluppati per il diabete di tipo 2, sono stati successivamente approvati per l’obesità nei pazienti con comorbilità associate, come ipertensione arteriosa, dislipidemia o apnea ostruttiva del sonno.
Semaglutide è stata approvata per soggetti con malattie cardiovascolari e obesità sulla base dello studio SELECT del 2023, mentre tirzepatide ha ricevuto l’approvazione per il trattamento dell’apnea ostruttiva del sonno in assenza di diabete, secondo i dati dello studio SURMOUNT-OSA del 2024.
L’interesse clinico recente per l’impiego di queste molecole nei pazienti con HFpEF deriva dai risultati positivi ottenuti in due studi randomizzati controllati: STEP-HFpEF del 2023, che ha valutato semaglutide, e SUMMIT del 2025, che ha esaminato tirzepatide.
Entrambi i trial hanno dimostrato miglioramenti sintomatici, pur differendo per criteri di inclusione e obiettivi primari. STEP-HFpEF ha arruolato pazienti con frazione d’eiezione ≥ 45%, valutando principalmente il cambiamento di peso corporeo, mentre SUMMIT ha incluso solo soggetti con frazione ≥ 50%, focalizzandosi su un endpoint composito di morte cardiovascolare ed eventi da scompenso.
In entrambi gli studi, il miglioramento nel punteggio del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) costituiva un obiettivo centrale.
Dati promettenti ma nessuna indicazione formale
Con l’inserimento di semaglutide e tirzepatide tra le opzioni per il trattamento dell’obesità in pazienti con HFpEF, il nuovo documento dell’ACC si pone in anticipo rispetto alle attuali autorizzazioni normative.
Una tabella comparativa mostra come solo la dichiarazione ACC, e non le indicazioni FDA, riconosca a questi farmaci un ruolo nello scompenso cardiaco.
La presidente del comitato redazionale, Michelle M. Kittleson del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, ha sottolineato come, nonostante le evidenze cliniche favorevoli, al momento non esista un’indicazione formale approvata per l’uso di questi farmaci nell’insufficienza cardiaca.
Semaglutide agisce esclusivamente sul recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), mentre tirzepatide è un agonista combinato del GLP-1 e del GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).
Entrambi sono associati a benefici cardiovascolari globali e a segnali positivi nei pazienti con HFpEF, anche se i dati a supporto restano limitati. Si tratta di agenti anti-obesità di terza generazione, caratterizzati da un meccanismo d’azione mirato e da una bassa incidenza di effetti avversi.
Rischio di “indication creep”
Nel trial STEP-HFpEF, semaglutide ha prodotto un incremento medio di 7,8 punti nel punteggio KCCQ rispetto al placebo (P < 0,0001) e una perdita di peso significativamente superiore (-13,3% contro -2,6%; P < 0,001).
Anche tirzepatide ha mostrato un miglioramento di 6,9 punti nel KCCQ nello studio SUMMIT (P < 0,001), accompagnato da una riduzione dell’endpoint composito di eventi cardiovascolari (9,9% contro 15,3%; P = 0,026). Tuttavia, solo 13 pazienti hanno avuto decessi cardiovascolari e 81 hanno manifestato eventi da scompenso durante i due anni di follow-up.
In entrambi gli studi si è osservato un miglioramento della funzione fisica e della capacità di esercizio nei pazienti trattati. Tuttavia, secondo il comitato ACC, l’entità del beneficio riscontrato nello studio SUMMIT non consente ancora di trarre conclusioni definitive sulla capacità delle terapie incretiniche di prevenire eventi clinici maggiori.
La presidente Kittleson ha avvertito del rischio di “indication creep”, ossia di estensione prematura dell’uso di farmaci al di là delle prove disponibili, ribadendo un approccio di «ottimismo prudente» guidato dai dati.
Ulteriore supporto a tale atteggiamento è offerto dallo studio SELECT, che ha coinvolto oltre 17.000 soggetti sovrappeso con patologia cardiovascolare ma privi di diabete. In questa coorte, semaglutide ha determinato una riduzione del 20% (P < 0,001) dell’endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto non fatale e ictus non fatale.
Sebbene solo il 24% dei partecipanti presentasse scompenso cardiaco, il beneficio osservato in questo sottogruppo risultava coerente con quello dell’intera popolazione.
Oltre il perimetro delle linee guida: scenari in trasformazione
Le principali linee guida, tra cui il percorso decisionale dell’ACC del 2024 per il trattamento dell’HFrEF, riconoscono l’obesità come comorbidità frequente e fattore di rischio modificabile per lo scompenso cardiaco. Tuttavia, la nuova dichiarazione si discosta dai protocolli tradizionali che richiedono il tentativo di modifiche dello stile di vita prima della terapia farmacologica.
Secondo Olivia Gilbert, cardiologa esperta in scompenso avanzato presso l’Atrium Wake Forest Baptist Medical Center di Winston-Salem, l’accesso alla terapia farmacologica non dovrebbe essere subordinato al fallimento degli interventi comportamentali.
Pur non facendo parte del comitato autore del documento, Gilbert ha contribuito ad altri documenti clinici dell’ACC e sostiene l’adozione precoce delle terapie incretiniche nei pazienti con HFpEF sintomatico. «Le modifiche dello stile di vita dovrebbero sempre accompagnare la terapia farmacologica per l’obesità» ha concluso.
Bibliografia
Kittleson MM, Benjamin EJ, Blumer V, et al. 2025 ACC Scientific Statement on the Management of Obesity in Adults With Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2025 Jun 10:S0735-1097(25)06481-2. doi: 10.1016/j.jacc.2025.05.008. Epub ahead of print. leggi