I dati promettenti di uno studio di fase II su enpatoran, un nuovo farmaco orale che potrebbe rappresentare una classe terapeutica innovativa per il trattamento del lupus
A Barcellona, durante il congresso annuale EULAR, sono stati presentati i dati promettenti di uno studio di fase II su enpatoran, un nuovo farmaco orale che potrebbe rappresentare una classe terapeutica innovativa per il trattamento del lupus.
Nonostante il trial non abbia raggiunto il suo endpoint primario, i risultati suggeriscono una solida attività clinica, in particolare nei pazienti con elevata attivazione del gene dell’interferone (la cosiddetta “firma genica dell’interferone”).
Tali risultati, che si aggiungono quelli ottenuti sul lupus eritematoso cutaneo presentati il mese scorso alla conferenza sul lupus a Toronto (Canada), sono considerati incoraggianti e fanno sperare in un prosieguo del programma di sviluppo clinico del farmaco, nonostante – o forse proprio grazie a – il mancato raggiungimento dell’endpoint primario.
Razionale e meccanismo d’azione di enpatoran
Enpatoran è un inibitore selettivo dei recettori Toll-like 7 e 8 (TLR7/8). Questi recettori, inizialmente ritenuti parte del solo sistema immunitario innato, giocano oggi un ruolo chiave nell’attivazione dei linfociti B e nella produzione di interferone di tipo I, collegando quindi immunità innata e adattativa – un meccanismo centrale nel lupus.
I recettori TLR7/8 sono molecole inizialmente associate al sistema immunitario innato, ma ora riconosciute come importanti mediatori anche nell’immunità adattativa, soprattutto nell’attivazione delle cellule B. Nei pazienti con lupus, l’attivazione dei TLR7/8 induce la produzione di interferone di tipo 1, una citochina centrale nella patogenesi della malattia. Enpatoran mira a interrompere questa cascata infiammatoria, offrendo un potenziale meccanismo d’azione innovativo.
Eric Morand, dell’Università di Monash a Melbourne (Australia) ha ulteriormente chiarito ai nostri microfoni la rilevanza fisiopatologica del target:
“I recettori toll-like 7 e 8 sono importanti nella risposta ai complessi immuni a base di acidi nucleici. Quando vengono attivati, guidano sia la risposta dell’interferone di tipo 1 che la produzione di autoanticorpi. Questi sono i due aspetti centrali nel lupus. I TLR7/8 possono attivare entrambe queste vie”.
Caratteristiche dei pazienti dello studio
Lo studio di fase II ha utilizzato un disegno innovativo e articolato su due coorti parallele (A e B):
“Questo era un disegno di studio innovativo che includeva due bracci: il primo (coorte A) includeva pazienti con malattia cutanea attiva (lupus cutaneo con o senza LES, ma solo manifestazioni cutanee); il secondo (coorte B) includeva pazienti con lupus sistemico (LES), con attività di grado A o B secondo l’indice BILAG, e possibile coinvolgimento cutaneo o di altri organi.”
In totale, sono stati arruolati 294 pazienti. I primi 60 sono stati randomizzati secondo uno schema 1:2 a trattamento con placebo o enpatoran 100 mg.
I pazienti rimanenti sono stati randomizzati, secondo uno schema di randomizzazione 1:1:1:1, a trattamento con placebo o con enpatoran bis die ai dosaggi di 25 mg, 50 mg o 100 mg.
La popolazione era composta per il 95% da donne, con un’età media di circa 42 anni; metà dei partecipanti assumeva ≥10 mg/die di corticosteroidi, e due terzi presentavano un indice SLEDAI ≥10.
Risultati principali
1) Coorte A – Lupus cutaneo
“I risultati relativi alla coorte A sul lupus cutaneo – spiega – sono stati presentati alla conferenza sul lupus a Toronto. È stato uno studio positivo. L’endpoint primario era rappresentato dal riscontro di una risposta dose-dipendente secondo il punteggio CLASI.”
I risultati sono stati notevoli:
– Oltre l’80% dei pazienti ha ottenuto una risposta CLASI 50 (≥50% miglioramento)
– Circa il 70% ha raggiunto una risposta CLASI 70, segno di un effetto marcato del trattamento.
“A tal riguardo – sottolinea Morand – penso che quello ottenuto sia stato, forse, il risultato di efficacia più elevato che abbiamo mai visto nel lupus cutaneo.”
Inoltre, la soppressione della firma genica dell’interferone è stata molto rapida e completa.
2) Coorte B – Lupus sistemico
Nella sua presentazione al congresso, il prof. Morand ha dettagliato i risultati ottenuti nella coorte sistemica (coorte B).
Di seguito i risultati ottenuti.
Risposta BICLA (composite index) a 24 settimane
la risposta BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment) a 24 settimane è stata osservata nel:
– 58% dei pazienti trattati con enpatoran 25 mg
– 49% dei pazienti trattati con enpatoran 50 mg
– 49% dei pazienti trattati con enpatoran 100 mg
-39% dei pazienti trattati con placebo
In questo caso, il risultato dell’endpoint primario (riscontro di una chiara risposta dose-dipendente) non è stato raggiunto: “L’endpoint primario della coorte B era negativo – spiega Morand -. Era richiesta una dimostrazione di risposta dose-dipendente. Questo è molto difficile da fare negli studi sul lupus. Non abbiamo osservato una dose-risposta significativa, ma abbiamo visto un effetto clinico significativo a tutti i dosaggi utilizzati”.
Endpoint secondario chiave: risposta BICLA associata a riduzione clinicamente significativa dei corticosteroidi (da ≥10 mg a ≤5 mg/die di prednisone equivalente, mantenuta dopo la settimana 12)
Dall’analisi dei dati sono emersi risultati superiori nei gruppi sottoposti a trattamento attivo:
– Placebo: 31,4%
– Enpatoran 25 mg: 58,8%
– Enpatoran 50 mg: 55,6%
– Enpatoran 100 mg: 47,5%
Sottogruppo con elevata attivazione genica dell’interferone (80% del campione)
Un’analisi esplorativa condotta nei pazienti con firma genica dell’interferone attiva (80% del campione), la risposta BICLA è stata osservata nel:
– 61% dei pazienti trattati con enpatoran 25 mg
– 49%-52% dei pazienti trattati con enpatoran 50 mg o 100 mg
– 31% dei pazienti del gruppo placebo
Nel commentare i dati, Morand ha affermato: “Abbiamo osservato un effetto terapeutico significativo, specialmente nei pazienti in terapia con corticosteroidi ad alte dosi, con malattia cutanea attiva o con firma genica dell’interferone”.
“Inoltre – ha aggiunto – abbiamo osservato una soppressione completa della firma dell’interferone – non solo in alcuni pazienti, ma in tutti i pazienti”.
Ipotesi sul mancato raggiungimento dell’endpoint primario (assenza relazione dose-risposta)
Uno degli aspetti più discussi al termine della presentazione dello studio al congresso è stato proprio l’apparente paradosso dell’assenza di una relazione dose-risposta a seguito del trattamento.
A questo riguardo, il prof. Morand ha affermato: “Penso che forse, se avessimo usato una dose molto più bassa, saremmo riusciti ad osservare una risposta dose-dipendente. Ma dobbiamo ricordare che nel LES gli endpoint non sono molto affidabili e la capacità di discriminare tra dosi non è buona”.
“Pertanto – ha concluso – non mi preoccupa troppo questa assenza di dose-risposta”.
Safety
Dal punto di vista della sicurezza, lo studio non ha mostrato segnali preoccupanti: non sono stati documentati eventi letali, a fronte di un solo evento avverso grave registrato nel gruppo placebo.
Inoltre, i tassi di infezioni e di disturbi gastrointestinali sono risultati simili in tutti i gruppi in studio.
Take home message
In conclusione, enpatoran ha dimostrato un’attività clinica significativa, buona tollerabilità e una soppressione molecolare completa della via dell’interferone, in entrambe le forme di lupus (cutaneo e sistemico).
“Nello studio presentato – ha sottolineato Morand ai nostri microfoni – abbiamo osservato una differenza significativa di efficacia, soprattutto nei pazienti in terapia con dosi elevate di corticosteroidi, nei pazienti con malattia cutanea e nei pazienti con firma genica dell’ìnterferone.
Anche se l’endpoint primario dello studio di fase 2 della coorte B è stato negativo, perché richiedeva una dimostrazione di risposta dose-dipendente (difficile da ottenere negli studi sul lupus), siamo stati in grado di documentare un effetto clinico significativo a tutti i dosaggi testati del farmaco”.
Morand si è detto fiducioso sulla prosecuzione in fase III del programma di sviluppo clinico di enpatoran in ragione dei documentati benefici clinici, in particolare nella riduzione dei corticosteroidi e nella soppressione dell’interferone.
Si attende, comunque, una conferma ufficiale in tal senso da parte dell’azienda responsabile dello sviluppo clinico di questo farmaco.
Bibliografia
Morand E. et al. Randomised, placebo-controlled phase II study of oral enpatoran, a first-in-class toll-like receptor 7/8 inhibitor, in systemic lupus erythematosus. LBA0004; EULAR 2025