Nei pazienti adulti affetti da artrite psoriasica (PsA) attiva naive al trattamento con altri DMARDb, deucravacitinib ha migliorato significativamente rispetto al placebo i segni e i sintomi
Nei pazienti adulti affetti da artrite psoriasica (PsA) attiva naive al trattamento con altri DMARDb, deucravacitinib ha migliorato significativamente rispetto al placebo i segni e i sintomi clinici, nonché gli outcome radiografici di malattia dopo 16 settimane di trattamento.
Queste le conclusioni dello studio di fase III POETYK PsA-1 presentati al congresso EULAR 2025 a Barcellona dalla prof.ssa Désirée van der Heijde (Centro Medico Universitario di Leiden, Dipartimento d Reumatologia, Leiden, Paesi Bassi).
Nel commentare ai nostri microfoni i risultati dello studio POETYK PsA-1 da lei presentati al congresso, van der Heijde ha affermato: ”Ritengo che quanto emerso dallo studio POETYK PsA-1 su deucravacitinib sia molto importante. Questo era il secondo studio di fase 3 nei pazienti naïve ai farmaci biologici condotto con questo farmaco; l’altro studio, il trial POETYK PsA-2, condotto in pazienti con PsA già sottoposti a trattamento con farmaci biologici, ha dato risultati simili, in termini di buona efficacia clinica e buona sicurezza. Inoltre POETYK-PsA 1 ha mostrato anche un beneficio di questo inibitore orale selettivo di tirosin chinasi 2 (TYK2) in termini di inibizione della progressione radiografica di malattia. Ci troviamo di fronte, quindi, ad un trattamento completo che, una volta approvato, potrebbe rappresentare una nuova opzione di trattamento per i pazienti affetti da PsA”.
Informazioni su deucravacitinib
Deucravacitinib è un inibitore orale, selettivo e allosterico di TYK2 che blocca la segnalazione di interleuchina (IL)-23, IL-12 e interferoni di tipo 1 (IFN), citochine chiave coinvolte nella patogenesi di molteplici malattie immunomediate. Alle dosi terapeutiche non inibisce JAK1, JAK2 o JAK3. È approvato in numerosi paesi in tutto il mondo per il trattamento degli adulti con psoriasi a placche da moderata a grave.
Deucravacitinib è il primo inibitore orale selettivo e allosterico di TYK2 ad essere stato valutato in studi clinici di fase III nella PsA attiva.
Disegno dello studio POETYK-PsA-1 e caratteristiche dei pazienti
I pazienti presentavano una diagnosi di artrite psoriasica (PsA) da almeno 3 mesi, soddisfacevano i criteri CASPAR, e presentavano psoriasi (PsO) attiva o documentata, artrite attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 dolenti), un livello di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) ≥ 3 mg/L, e almeno un’erosione articolare alla mano e/o al piede correlata alla PsA, evidenziata alla radiografia durante lo screening (cioè a elevato rischio di progressione radiografica).
L’endpoint primario era il raggiungimento di ACR 20 alla settimana 16 (W16).
Gli endpoint secondari chiave comprendevano:
– le valutazioni dell’attività di malattia della PsA
– le risposte cliniche articolari e cutanee
– la progressione radiografica di malattia
– la qualità della vita (QoL)
Le analisi per l’endpoint primario e per quelli secondari chiave alla settimana 16 erano controllate per la molteplicità, utilizzando l’ imputazione dei non responder per i dati binari mancanti e l’imputazione basata sul controllo (control-based pattern imputation) per i dati continui mancanti.
Lo studio ha usato metodi rigorosi per evitare errori dovuti al fatto che si stavano analizzando molti risultati contemporaneamente e alla mancanza di alcuni dati nei pazienti.
Per farlo:
– ha considerato i pazienti con dati mancanti come non responder quando si trattava di dati binari (risultati tipo “sì/no”) – approccio definito come “non-responder imputation”, cioè si considera il caso peggiore per il trattamento
– ha stimato i valori mancanti numerici (dati continui) basandosi su ciò che è successo nel gruppo di controllo – approccio definito come “control-based pattern imputation”, cioè si cerca di evitare di sopravvalutare l’effetto del trattamento, assumendo che un paziente che abbandona il trattamento avrebbe seguito un decorso simile a chi non ha ricevuto il farmaco attivo.
L’analisi radiografica predefinita utilizzava un modello parametrico ANCOVA per la variazione media rispetto al basale (CfB) nel punteggio totale modificato Sharp-van der Heijde (mSvdH) e includeva i pazienti randomizzati con scansioni alla settimana 16 effettuate tra il giorno 100 e il giorno 127, prima della prima dose del periodo di trattamento attivo.
I dati sono stati imputati per i pazienti con scansioni mancanti alla settimana 16 e con scansioni effettuale “out-of-window” (cioè prima del giorno −38 o dopo il giorno −1 per il basale, oppure fuori dall’intervallo definito per la settimana 16).
A causa della distribuzione non normale dei dati radiografici, sono state condotte due analisi post hoc utilizzando un modello ANCOVA non parametrico basato su ranghi, senza imputazione dei dati mancanti:
– nella popolazione che rispettava le regole della finestra temporale predefinite
– in una popolazione in cui tali regole erano state rimosse (cioè tutte le valutazioni radiografiche disponibili, eccetto 4 interruzioni precoci).
Poiché i dati delle radiografie non seguivano una distribuzione normale (cioè non erano “ben distribuiti” statisticamente), i ricercatori hanno fatto due analisi aggiuntive (dette post hoc) usando un metodo statistico più adatto a dati “irregolari”, chiamato ANCOVA non parametrico basato su ranghi.
Queste analisi hanno usato solo i dati disponibili senza stimare quelli mancanti, e hanno confrontato due gruppi: uno con i dati raccolti nei tempi previsti e uno più ampio con tutti i dati possibili.
Risultati principali
Risposte ACR
La risposta ACR 20 (endpoint primario dello studio) è stata raggiunta in un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con deucravacitinib rispetto al placebo a W16 (54,2% vs 34,1%; P < 0,0001), con risultati simili per le risposte ACR 50 e ACR 70.
Le risposte ACR 20 sono state coerenti, indipendentemente dall’impiego concomitante di DMARDcs o dai livello di hsCRP al basale.
Endpoint secondari chiave
Sono state raggiunte differenze statisticamente significative per gli endpoint secondari chiave di HAQ-DI, PASI 75, SF-36 PCS e MDA, con differenze nominalmente significative per l’indice FACIT-Fatigue e il punteggio DAS28-CRP.
Entesite e dattilite
Il trattamento con deucravacitinib ha permesso il raggiungimento di tassi numericamente più elevati di risoluzione dell’entesite rispetto al placebo, ma non ha raggiunto la significatività statistica nell’analisi in base all’indice LEI della risoluzione dell’entesite. Tuttavia, un numero significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto la risoluzione dell’entesite secondo l’indice SPARCC con deucravacitinib rispetto al placebo.
Quanto alla dattilite, il trattamento con deucravacitinib ha consentito il raggiungimento di tassi nominalmente più elevati di risoluzione della dattilite rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo.
Analisi radiografica
Mentre l’analisi radiografica pre-specificata non ha mostrato una differenza statisticamente significativa nel punteggio medio CfB relativo al punteggio mSvdH tra deucravacitinib e placebo, i risultati dell’analisi radiografica post-hoc non parametrica nella stessa popolazione sono apparsi statisticamente significativi per deucravacitinib vs placebo; quando sono state analizzate tutte le valutazioni radiografiche disponibili, è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi.
Da ultimo, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con deucravacitinib non ha avuto progressione radiografica di malattia (CfB a W16 relativa a punteggio mSvdH ≤ 0) rispetto al placebo in entrambe le popolazioni in studio.
Safety
L’unico evento avverso (AE) che si è verificato in ≥ 5% in entrambi i bracci di trattamento è stato l’infezione a carico del tratto respiratorio superiore (deucravacitinib, 5,1%; placebo, 3,0%).
Gli AE gravi (deucravacitinib, 1,8%; placebo, 2,4%) e le interruzioni per AE (deucravacitinib, 2,4%; placebo, 1,8%) sono stati poco frequenti fino alla W16. Non sono stati osservati segnali di sicurezza relativi a eventi avversi cardiovascolari maggiori, eventi tromboembolici venosi o arteriosi, tumori maligni o infezioni opportunistiche con deucravacitinib.
Riassumendo
Nel concludere la presentazione dei dati dello studio POETYK PsA-1 al congresso, la prof.ssa van der Heijde ha affermato: “Deucravacitinib, in questo studio, ha raggiunto l’endpoint primario della risposta ACR 20 alla settimana 16 e ha mostrato superiorità rispetto al placebo per quanto riguarda il beneficio clinico nelle manifestazioni muscoloscheletriche e cutanee, nonché per gli outcome riferiti dai pazienti. Sebbene l’analisi prespecificata dei dati radiografici non abbia mostrato una differenza statisticamente significativa, le analisi post hoc hanno mostrato l’evidenza di un’inibizione della progressione radiografica nei pazienti trattati con deucravacitinib rispetto al placebo alla settimana 16. Inoltre, il farmaco è risultato ben tollerato, con un profilo di sicurezza in linea con quello stabilito nello studio di fase 2 sulla PsA e nel programma clinico di fase 3 sulla psoriasi, senza emersione di nuovi segnali di sicurezza”.
Bibliografia
van der Heijde D. et al. Efficacy and safety of deucravacitinib up to week 16 from Poetyk Psa-1: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study in patients with active psoriatic arthritis. LBA0001; EULAR 2025.