Un trattamento precoce e aggressivo può essere molto efficace nel prevenire l’artrite reumatoide (AR) nei pazienti con artralgia clinicamente sospetta (CSA)
Stando ai dati a lungo termine dello studio controllato vs. placebo TREAT EARLIER (1), presentati al congresso annuale EULAR, un trattamento precoce e aggressivo può essere molto efficace nel prevenire l’artrite reumatoide (AR) nei pazienti con artralgia clinicamente sospetta (CSA), specialmente se negativi agli anticorpi anti-proteine citrullinate (ACPA).
Metotrexato nei pazienti ACPA-negativi: efficacia duratura
A cinque anni dalla somministrazione di metotrexato per 12 mesi, circa il 90% dei pazienti ACPA-negativi non aveva sviluppato AR. Al contrario, un terzo dei pazienti ACPA-negativi trattati con placebo ha sviluppato AR durante il follow-up.
Il “number needed to treat” è risultato essere pari a 4: ovvero, per ogni quattro pazienti ACPA-negativi trattati con metotrexato, si previene un caso di AR.
Nei pazienti ACPA-positivi, invece, metotrexato ha avuto un effetto solo temporaneo: al termine del trattamento, i tassi di diagnosi di AR sono rapidamente aumentati, fino a uguagliare quelli del gruppo placebo in pochi mesi.
Questi risultati evidenziano come servano strategie terapeutiche diverse per i pazienti a rischio, a seconda della loro sierologia ACPA.
Dettagli sul follow-up di TREAT EARLIER
Lo studio ha coinvolto 236 pazienti con dolori articolari lievi e/o rigidità e infiammazione subclinica all’imaging a risonanza magnetica, ma non sufficienti per una diagnosi di AR. I partecipanti sono stati randomizzati a trattamento con metotrexato o placebo per un anno.
Tra questi, 120 pazienti con elevata infiammazione articolare all’imaging a risonanza magnetica al basale sono stati seguiti più da vicino: 54 erano ACPA-positivi e 66 ACPA-negativi. L’età media era simile (49 vs. 47 anni), ma c’erano più donne nel gruppo ACPA-negativo (72% vs. 57%).
Anche la disabilità fisica è stata monitorata: nei pazienti ACPA-positivi, non c’è stata alcuna differenza tra i gruppi trattati e il gruppo placebo. Nei pazienti ACPA-negativi, invece, il metotrexato ha portato a miglioramenti significativi nel tempo, a differenza del gruppo placebo.
Infine, la CSA si è completamente risolta entro 5 anni nel 40% dei pazienti ACPA-negativi trattati con metotrexato, rispetto a solo il 15% nel gruppo placebo. I sintomi soggettivi, come rigidità mattutina e il dolore, sono migliorati significativamente solo con il trattamento attivo.
Studio ARIAA: effetti limitati nel tempo con abatacept
Risultati meno incoraggianti arrivano da uno studio parallelo, ARIAA (2), in cui i pazienti CSA sono stati trattati con il farmaco abatacept per 6 mesi. I dati a breve termine mostravano una riduzione significativa delle diagnosi di AR a 12 mesi dalla fine del trattamento.
Tuttavia, l’effetto protettivo si è progressivamente attenuato. A cinque anni vi era ancora un vantaggio rispetto al placebo, ma dopo sette anni i tassi cumulativi di AR erano uguali (circa 75%) in entrambi i gruppi in studio.
In particolare, molte diagnosi si sono verificate proprio nei mesi immediatamente successivi alla fine del trattamento, suggerendo che la sospensione della terapia annulla rapidamente i benefici.
I ricercatori hanno comunque sottolineato un effetto positivo: abatacept ha fornito in media 10 mesi aggiuntivi senza AR rispetto al placebo.
Dettagli del follow-up dello studio ARIAA
Lo studio ARIAA ha coinvolto inizialmente 98 pazienti, assegnati in modo casuale in parti uguali a un trattamento di 6 mesi con abatacept oppure con placebo. I criteri di inclusione erano simili a quelli dello studio TREAT EARLIER. L’arruolamento è avvenuto in modo graduale: il primo paziente ha ricevuto il trattamento nel 2014, l’ultimo verso la fine del 2019. Il periodo mediano di follow-up è stato di 5,3 anni. L’analisi attuale si basa sui dati raccolti fino a novembre 2024.
All’inizio dello studio, l’età media dei partecipanti era di circa 50 anni e circa tre quarti erano donne.
Al mese 18, momento in cui è stata effettuata l’analisi primaria, quasi la metà dei partecipanti era progredita verso un’artrite reumatoide conclamata. Durante il successivo follow-up, sono emerse 25 nuove diagnosi di artrite reumatoide, 17 delle quali nel gruppo trattato con abatacept.
È emerso che i pazienti con dolore iniziale più intenso, disabilità riferita soggettivamente e tassi elevati di VES avevano una maggiore probabilità di sviluppare artrite reumatoide. Tuttavia, secondo quanto riferito dai ricercatori l’infiammazione articolare rilevata tramite risonanza magnetica non sembrava predire in modo affidabile la progressione verso la malattia conclamata.
Fattori predittivi e implicazioni cliniche
I dati dei due studi hanno permesso di individuare alcune caratteristiche predittive dello sviluppo di AR nei pazienti con CSA: maggiore dolore, infiammazione sistemica e peggior qualità di vita al basale aumentano significativamente il rischio. Lo studio ARIAA non ha però considerato la sierologia ACPA, a differenza di TREAT EARLIER.
Attualmente, né EULAR né l’American College of Rheumatology (ACR) hanno prodotto linee guida ufficiali per il trattamento della CSA. Un documento congiunto pubblicato recentemente propone una stratificazione del rischio, ma non offre ancora indicazioni terapeutiche formali.
Nella pratica, ai pazienti con CSA si raccomanda in genere l’impiego di farmaci da banco, terapie fisiche, applicazioni di calore o ghiaccio, e monitoraggio regolare dei sintomi per intercettare un’eventuale progressione verso l’AR.
Tuttavia, considerando i nuovi dati, è probabile che il metotrexato venga preso più in considerazione nei pazienti ACPA-negativi. Per un riconoscimento formale nelle linee guida EULAR/ACR, però, saranno necessari ulteriori studi.
Bibliografia
1) Dumoulin QA, et al “Long-term sustainability of methotrexate intervention in anticitrullinated protein antibody-positive and autoantibody-negative arthralgia patients at increased risk for rheumatoid arthritis on disease development and disease burden; 5 year results from the TREAT EARLIER trial” EULAR 2025; Abstract OP0324.
2) Tascilar K, et al “Long-term prevention of RA in high-risk individuals after a 6-month placebo-controlled intervention with abatacept – the ARIAA trial” EULAR 2025; Abstract OP0325.