Nel trattamento iniziale della sarcoidosi polmonare sintomatica, il metotrexato si è dimostrato efficace quanto il prednisone dopo 24 settimane
Nel trattamento iniziale della sarcoidosi polmonare sintomatica, il metotrexato si è dimostrato efficace quanto il prednisone dopo 24 settimane. Lo dimostrano i risultati del trial randomizzato PREDMETH, presentati al congresso dell’American Thoracic Society a San Francisco e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.
Razionale e disegno dello studio
Come è noto, il trattamento di prima linea per la sarcoidosi polmonare è rappresentato, tradizionalmente, dal prednisone, un corticosteroide efficace ma associato a numerosi effetti collaterali. Lo studio PREDMETH è stato progettato per valutare se il metotrexato, un farmaco immunosoppressore comunemente usato in seconda linea, potesse rappresentare un’alternativa meno tossica, ma altrettanto efficace, nel ridurre l’infiammazione e migliorare la funzionalità polmonare.
Lo studio, condotto in aperto, ha coinvolto 138 pazienti adulti con sarcoidosi polmonare e indicazione al trattamento (sintomi da moderati a gravi e rischio clinico). I partecipanti sono stati randomizzati a trattamento con:
– prednisone orale: dose iniziale di 40 mg/die, scalata ogni 4 settimane fino a 10 mg/die entro la settimana 16 (dose media 21,1 mg)
– metotrexato orale: dose iniziale di 15 mg/settimana, aumentata progressivamente fino a un massimo di 25 mg/settimana (dose media 20,1 mg), in base alla tollerabilità
Era prevista la possibilità di modificare dosi o modalità di somministrazione in caso di effetti avversi. Circa il 14% dei pazienti in ciascun gruppo ha richiesto un cambio di trattamento.
Risultati principali
I risultati principali dello studio PREDMETH hanno mostrato che il metotrexato è risultato non inferiore al prednisone nel migliorare la funzionalità respiratoria nei pazienti con sarcoidosi polmonare sintomatica. In particolare, la variazione media nella percentuale predetta della capacità vitale forzata (ppFVC), rispetto al basale dopo 24 settimane, è stata di 6,75 punti percentuali nel gruppo trattato con prednisone e di 6,11 punti percentuali nel gruppo metotrexato.
La differenza tra i due trattamenti (–1,17 punti percentuali, con un IC95% da –4,27 a +1,93) ha soddisfatto i criteri predefiniti di non inferiorità. Anche la qualità della vita correlata alla salute si è rivelata simile tra i due gruppi, suggerendo che l’efficacia percepita dai pazienti non variava in modo significativo a seconda del trattamento ricevuto.
Per quanto riguarda la sicurezza, la frequenza di eventi avversi è risultata paragonabile tra i due gruppi, ma con un diverso profilo. Nei pazienti trattati con prednisone, gli effetti collaterali più comuni sono stati l’aumento di peso (in media 5 kg), l’insonnia e l’aumento dell’appetito, tutti effetti attesi con l’impiego di corticosteroidi.
Nei pazienti trattati con metotrexato, invece, gli eventi più frequentemente riportati sono stati nausea, stanchezza e alterazioni nei test di funzionalità epatica. È emersa inoltre una differenza nei tempi di risposta: il prednisone ha mostrato un effetto più rapido, con la maggior parte del beneficio osservabile già entro quattro settimane, mentre il metotrexato ha raggiunto una simile efficacia solo alla ventiquattresima settimana.
In entrambi i gruppi, il 14% dei pazienti ha dovuto cambiare trattamento a causa di effetti avversi non tollerabili, e non si sono osservate differenze sostanziali nel tasso di fallimento del trattamento, nella necessità di terapie di salvataggio o nei tassi di abbandono dello studio.
Limiti e implicazioni dello studio
I risultati dello studio PREDMETH mettono in discussione l’approccio tradizionale che prevede l’impiego iniziale del prednisone e il successivo passaggio a farmaci di seconda linea. Il metotrexato si conferma un’alternativa valida, potenzialmente meno tossica a lungo termine, pur riconoscendo che nessuna strategia terapeutica può adattarsi a tutti i pazienti.
Per i pazienti con sintomi lievi o che non necessitano di un sollievo rapido, il metotrexato da solo potrebbe essere sufficiente. Nei casi più gravi, si potrebbe invece considerare un trattamento iniziale combinato, iniziando con prednisone per un sollievo rapido, seguito dal metotrexato come terapia di mantenimento.
Lo studio, tuttavia, presenta alcuni limiti metodologici intrinseci ammessi dagli stessi autori: l’assenza di un gruppo placebo, una lieve compromissione della FVC al basale, e un tempo medio dalla diagnosi all’inizio del trattamento superiore ai 20 mesi, fattore che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati alla pratica clinica quotidiana.
Ciò detto, nel complesso i dati emersi da questo studio suffragano l’integrazione del metotrexato tra le opzioni terapeutiche di prima linea nel trattamento della sarcoidosi polmonare.
Bibliografia
Kahlmann V, et al “First-line treatment of pulmonary sarcoidosis with prednisone or methotrexate” N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2501443.
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