Nei pazienti con tumore al seno avanzato portatori di mutazioni di PIK3CA, l’aggiunta di inavolisib a palbociclib e fulvestrant migliora in modo statisticamente significativo la sopravvivenza globale
Nei pazienti con tumore al seno avanzato portatori di mutazioni di PIK3CA, positivo ai recettori ormonali (HR+), HER2-negativo (HER2-) e resistente alla terapia endocrina, l’aggiunta di inavolisib a palbociclib e fulvestrant migliora in modo statisticamente significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo più palbociclib e fulvestrant. Lo dimostrano i risultati dell’analisi finale dell’OS dello studio di fase 3 INAVO120, presentati in una conferenza stampa in apertura del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicati sul New England Journal of Medicine.
In particolare, i dati mostrano che inavolisib in combinazione con palbociclib e fulvestrant riduce il rischio di morte di oltre il 30% rispetto alla combinazione di palbociclib e fulvestrant. Si tratta di un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante per le persone con tumore al seno localmente avanzato o metastatico, endocrino resistente, HR+/HER2-, PIK3CA-mutati.
«Per la prima volta, un farmaco che agisce in modo mirato sulla via di segnalazione di PI3K ha dimostrato di poter migliorare la sopravvivenza delle persone con questo sottotipo di tumore al seno», ha dichiarato Levi Garraway, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. «Inavolosib rappresenta un esempio del nostro impegno costante nel migliorare la prognosi delle pazienti con questa comune mutazione PIK3CA, per le quali sono necessarie opzioni di trattamento più efficaci».
«Questi importanti dati relativi al regime contenente inavolisib hanno mostrato non solo di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione, ma soprattutto che la combinazione è in grado di prolungare la vita e ritardare il tempo alla chemioterapia», ha affermato il Professor Nicholas Turner, autore principale dello studio, Professore di Oncologia Molecolare presso l’Institute of Cancer Research e Consulente Oncologo Medico presso il Royal Marsden NHS Foundation Trust di Londra. «Questi risultati ci fanno pensare che questo regime potrebbe diventare il nuovo standard di cura nel setting di prima linea, dal momento che ha dimostrato un beneficio sostanziale sugli esiti clinici dei pazienti e sulla loro qualità della vita».
Il regime a base di inavolisib ha dimostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS) rispetto a palbociclib e fulvestrant da soli. L’OS mediana è stata di 34,0 mesi (95% CI: 28,4–44,8) per i pazienti nel braccio inavolisib, rispetto ai 27,0 mesi (95% CI: 22,8–38,7) nel braccio palbociclib e fulvestrant ( hazard ratio stratificato [HR] 0,67; IC al 95% 0,48–0,94; P = 0,0190 [limite = 0,0469]). Il beneficio osservato nel ritardare la progressione del tumore è mantenuto nell’analisi aggiornata, con il regime basato su inavolisib che mostra un miglioramento costante nella PFS mediana di 17,2 mesi rispetto ai 7,3 mesi (HR stratificato 0,42, IC al 95% 0,32-0,55) nel braccio di confronto.
Il regime basato su inavolisib ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel tasso di risposta obiettiva (la percentuale di pazienti in cui il cancro scompare completamente o si riduce significativamente dopo il trattamento) e le analisi esploratiorie condotte ad hoc hanno mostrato che è in grado di estendere in modo sostanziale il tempo libero dalla chemioterapia di circa 2 anni (HR stratificato 0,43; IC al 95% 0,30-0,60). Non sono stati osservati nuovi rischi di sicurezza al momento dell’analisi finale dell’OS, con una bassa interruzione dovuta a eventi avversi, dati che confermano una buona tollerabilità.
Il regime a base di inavolisib è approvato negli Stati Uniti, in Svizzera, Canada, Australia, negli Emirati Arabi Uniti e in Cina. A maggio ha ricevuto il parere positivo dal Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali e la decisione finale relativa all’approvazione della Commissione Europea è prevista nel prossimo futuro. I dati dello studio INAVO120 sono attualmente in fase di valutazione da parte di altre autorità regolatorie globali.
Inavolisib
Inavolisib è un trattamento orale mirato che ha dimostrato di fornire un controllo della malattia, ben tollerato e prolungato nelle persone con tumore al seno avanzato HR+/HER2-, PIK3C-mutato, che spesso hanno una prognosi sfavorevole e necessitano urgentemente di nuove opzioni di trattamento. Inavolisib è stato sviluppato per offrire un beneficio clinico minimizzando le tossicità del trattamento. Si differenzia dagli altri inibitori di PI3K per la sua elevata potenza, per la specificità dell’isoforma alfa di PI3K rispetto ad altre isoforme e per il suo meccanismo d’azione unico, che facilita la degradazione della PI3K alfa mutata.
Lo studio INAVO120
INAVO120 [NCT04191499] è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l’efficacia e la sicurezza di inavolisib in combinazione con palbociclib e fulvestrant rispetto al placebo con palbociclib e fulvestrant in persone con tumore al seno localmente avanzato o metastatico HR+/HER2-, PIK3C-mutato, la cui malattia è progredita durante il trattamento o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante e che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia metastatica.
Lo studio ha arruolato 325 pazienti, che sono stati assegnati in modo casuale al braccio di trattamento sperimentale o di controllo.
L’endpoint primario è la PFS valutata dagli sperimentatori e definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione fino alla progressione della malattia o morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva e il tasso di beneficio clinico.
Sviluppi futuri
Oltre che nello studio INAVO120, inavolisib è attualmente in fase di sperimentazione in tre studi di fase 3 sponsorizzati da Roche: INAVO121, INAVO122 e INAVO123, tutti nel contesto del tumore al seno localmente avanzato o metastatico PIK3CA-mutato in varie combinazioni:
- in combinazione con fulvestrant versus alpelisib più fulvestrant nel tumore al seno HR+/HER2-dopo un trattamento con un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti 4/6 (CDK4/6) e una terapia endocrina combinata (INAVO121; NCT05646862);
- in combinazione con pertuzumab più trastuzumab per via sottocutanea (SC) rispetto a pertuzumab più trastuzumab SC e terapia endocrina a scelta del medico come trattamento di mantenimento nella malattia HER2+ (INAVO122; NCT05894239)
- in combinazione con un inibitore di CDK4/6 e letrozolo rispetto a placebo più un inibitore di CDK4/6 e letrozolo nel setting di prima linea nel tumore al seno HR+/HER2-, PIK3CA-mutato, endocrino-sensibile (INAVO123; NCT06790693).
Informazioni sul tumore al seno positivo ai recettori ormonali
Il tumore al seno HR+ è quello più diffuso tra tutti i tumori al seno e rappresenta circa il 70% dei casi. Una caratteristica distintiva del tumore al seno HR+ è che le sue cellule tumorali hanno recettori che si legano a uno o entrambi gli ormoni – estrogeni o progesterone – che possono contribuire alla crescita del tumore.
Le persone con tumore al seno HR+ metastatico spesso affrontano il rischio di progressione della malattia e di effetti collaterali del trattamento e hanno quindi necessità di ulteriori opzioni terapeutiche.
La via di segnalazione di PI3K è comunemente disregolata nel tumore al seno HR+, spesso a causa di mutazioni attivanti del gene PIK3CA, che sono state identificate come un potenziale meccanismo di resistenza intrinseca alla terapia endocrina standard in combinazione con gli inibitori di CDK4/6.
Bibliografia
N. Turner, et al. INAVO120 phase III trial final overall survival (OS) analysis of first-line inavolisib (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclib (PALBO) + fulvestrant (FULV) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-), endocrine-resistant advanced breast cancer (aBC). ASCO 2025; abstract 1003.
K.L. Jhaveri, et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2025. Published online May 31, 2025; doi: 10.1056/NEJMoa2501796. leggi