Carcinoma del colon-retto metastatico BRAF V600E+, aggiunta di encorafenib e cetuximab a mFOLFOX6 nuovo standard of care in prima linea
La combinazione del BRAF-inibitore encorafenib con l’anti-EGFR cetuximab e FOLFOX6 modificato (mFOLFOX6; fluorouracile, leucovorina e oxaliplatino) come trattamento di prima linea ha migliorato in modo statisticamente e clinicamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia standard nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico portatori della mutazione V600E del gene BRAF e si propone come nuovo standard of care in questi pazienti. Lo evidenziano i risultati aggiornati dello studio di fase 3 BREAKWATER, presentati al convegno annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Sopravvivenza libera da progressione migliorata
Il vantaggio di PFS della combinazione di encorafenib e cetuximab con la chemioterapia rispetto alla chemioterapia standard raggiunge quasi i 6 mesi, con un rischio di progressione o morte ridotto del 47%. Infatti, a un follow-up mediano di 16,8 mesi per il braccio sperimentale e di 9,8 mesi per quello di controllo, i 236 pazienti trattati con encorafenib, cetuximab e mFOLFOX6 hanno raggiunto una PFS mediana di 12,8 mesi (IC al 95% 11,2-15,9), rispetto ai 7,1 mesi (IC al 95% 6,8-8,5) dei 243 pazienti trattati con l’attuale terapia standard (HR 0,53; IC al 95% 0,41-0,68; P < 0,001).
«Encorafenib, cetuximab e mFOLFOX6 – il regime BREAKWATER – cambierà in modo significativo la pratica clinica, e sarà il nuovo standard of care per i pazienti con carcinoma colorettale metastatico con la mutazione BRAF V600E», ha dichiarato l’autrice principale dello studio, Elena Elez, dell’Istituto di Oncologia Vall d’Hebron di Barcellona, durante l’incontro con la stampa.
I risultati precedenti
Nel dicembre 2024, la Food and drug administration (Fda) ha concesso l’approvazione accelerata per encorafenib in combinazione con cetuximab e mFOLFOX6 per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico nei pazienti portatori della mutazione BRAF V600E, identificata mediante un test approvato dalla stessa Fda.
L’approvazione si è basata su dati dei primi 110 pazienti trattati in ciascun braccio dello studio BREAKWATER. I risultati avevano dimostrato un miglioramento significativo del tasso di risposta obiettiva (ORR) per i pazienti trattati con la combinazione rispetto a quelli trattati con lo standard of care 61% (IC al 95% 52%-70%) contro 40% (IC al 95% 31%-49%; P = 0,0008).
Lo studio BREAKWATER
Lo studio BREAKWATER (NCT04607421) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di encorafenib e cetuximab, con o senza il regime mFOLFOX6, rispetto all’attuale standard scelto dallo sperimentatore.
I pazienti arruolabili dovevano avere almeno 18 anni (o 16 anni, dove consentito) e una diagnosi di carcinoma colorettale metastatico con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Tutti i partecipanti non dovevano essere stati già trattati con terapie sistemiche in un contesto metastatico. Dovevano, inoltre, essere portatori della mutazione V600E del gene BRAF, confermata tramite test eseguiti a livello locale o centralizzato, avere un performance status ECOG di 0 o 1, oltre a funzionalità di midollo osseo, fegato e reni adeguate. I principali criteri di esclusione comprendevano una precedente esposizione a inibitori di BRAF o EGFR, metastasi cerebrali sintomatiche, tumori con alta instabilità dei microsatelliti/deficit della riparazione dei mismatch del DNA e malattia RAS-mutata.
I pazienti arruolati (637) sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1:1 al trattamento con: encorafenib più cetuximab e mFOLFOX6 (236); terapia standard (243); encorafenib più cetuximab (158). L’arruolamento nel braccio encorafenib più cetuximab è stato interrotto dopo un emendamento del protocollo e i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 agli altri due bracci. Il trattamento nel braccio standard of care includeva mFOLFOX6, FOLFOXIRI (fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino e irinotecan) o CAPOX (capecitabina e oxaliplatino), con o senza bevacizumab. I fattori di stratificazione includevano la regione di arruolamento e il performance status ECOG (0 contro 1).
I due endpoint primari dello studio erano l’ORR e la PFS, valutati da un comitato centrale di revisori indipendenti in cieco. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario chiave.
Caratteristiche dei pazienti
Al basale le caratteristiche demografiche e di malattia dei pazienti erano in genere bilanciate tra i bracci. Nel braccio encorafenib più cetuximab più mFOLFOX6 e nel braccio dello standard of care l’età mediana era rispettivamente di 60 anni (range: 24-81) e 62 anni (range: 28-84). Il 48% dei pazienti nel braccio della combinazione e il 51% in quello di controllo era di sesso femminile. La maggior parte dei partecipanti presentava un performance status ECOG di 0 (54,2% contro 53,9%), un tumore sul lato destro (61,9% contro 59,7%), metastasi epatiche (62,3% contro 65,8%) e con metastasi che coinvolgevano non più di due organi (50,4% contro 52,3%). Inoltre, al basale presentava un livello di antigene carcinoembrionario (CEA) superiore a 5 µg/l rispettivamente il 70,8% e il 67,1% dei pazienti e un livello di proteina C-reattiva (CRP) fino a 10 mg/l il 53,0% e il 48,6% rispettivamente.
Nei bracci con encorafenib e cetuximab da soli, l’età mediana era di 59 anni (range:26-84), metà dei pazienti era di sesso femminile e la maggior parte presentava uno stato di performance ECOG pari a 0 (50%), tumori di tipo destro (56,3%), metastasi epatiche (59,5%), coinvolgimento metastatico di non più di due organi (54,4%), un livello di CEA al basale superiore a 5 µg/l (64,6%) e di CRP al basale fino a 10 mg/l (57,6%).
Sopravvivenza globale raddoppiata e tassi di risposta superiori
Il trattamento combinato con l’anti-BRAF, l’anti-VEGF e la chemioterapia ha prodotto un’OS mediana di 30,3 mesi (IC al 95% 21,7-non valutabile [NE]), rispetto ai 15,1 mesi (IC al 95% 13,7-17,7) osservati nel braccio del trattamento standard (HR 0,49; IC al 95% 0,38-0,63; P < 0,001). Nel braccio trattato con encorafenib e cetuximab da soli l’OS mediana è risultata di 19,5 mesi e la PFS mediana è stata di 6,8 mesi.
I dati aggiornati hanno mostrato un ORR del 65,7% (IC al 95% 59,4%-71,4%) per la combinazione encorafenib-cetuximab e chemioterapia. I tassi di risposta completa, risposta parziale, malattia stabile e malattia in progressione in questo braccio sono risultati rispettivamente del 4,7%, 61%, 21,2% e 3,4%. Nel braccio del trattamento standard l’ORR è stato del 37,4%, con tassi di risposta completa, risposta parziale, malattia stabile e malattia in progressione rispettivamente del 3,3%, 34,2%, 35% e 8,6%. Nel braccio di trattamento con encorafenib e cetuximab da soli, l’ORR è risultato, invece, del 45,6%, con tassi di risposta completa, risposta parziale, malattia stabile e malattia in progressione rispettivamente dell’1,9%, 43,7%, 36,1% e 7,6%.
Il tempo mediano alla risposta è risultato di 7 settimane (5,1-103,6) per il braccio della combinazione, di 7,3 settimane (5,4-48,0) per il trattamento standard e 6,6 settimane (4,3-86,4) per encorafenib e cetuximab da soli. La durata della risposta (DOR) mediana è risultata di 13,9 mesi, 10,8 mesi e 7 mesi, rispettivamente, nei tre bracci. Nel braccio della combinazione con la chemioterapia, i tassi di DOR a 6 e 12 mesi sono risultati rispettivamente del 71% e 34,8%, mentre nel braccio della terapia standard i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente del 41,8% e 17,6% e nel braccio di encorafenib e cetuximab da soli sono risultati rispettivamente del 40,3% e del 20,8%.
Allontanata la seconda progressione
Al cut-off dei dati, era ancora in trattamento il 28,4% dei pazienti nel braccio trattato con encorafenib, cetuximab più mFOLFOX6, il 6,6% nel braccio della terapia standard e il 7,6% nel braccio encorafenib e cetuximab.
Inoltre, è stato trattato con una terapia successiva il 63,9% dei pazienti nel braccio della combinazione, il 61,2% nel braccio della chemioterapia standard e il 73,3% nel braccio encorafenib e cetuximab. Infine, nel braccio della terapia standard tra i pazienti sottoposti a un trattamento successivo (139) il 72% è stato trattato con un inibitore di BRAF.
Il tempo mediano fino alla seconda progressione di malattia o alla morte è risultato di 20,7 mesi nel braccio della combinazione, 12,7 mesi nel braccio dello standard of care e 14,3 mesi nel braccio encorafenib e cetuximab.
Profilo di sicurezza confermato
L’analisi della sicurezza ha incluso 232 pazienti nel braccio dell’immunochemioterapia, 153 nel braccio encorafenib e cetuximab e 229 nel braccio dello standard of care.
Il regime di encorafenib in combinazione con cetuximab e mFOLFOX6 è stato generalmente ben tollerato, mostrando un profilo di sicurezza coerente con quello dei singoli agenti. Nel braccio di questa combinazione non sono stati osservati aumenti significativi delle riduzioni di dose della chemioterapia o delle interruzioni del trattamento rispetto al braccio della terapia standard.
Eventi avversi di qualsiasi grado sono stati riportati in quasi tutti i pazienti (100% nel braccio della combinazione, 99,1% nel braccio di controllo e nel 97,4% nel braccio encorafenib e cetuximab). Le percentuali di eventi avversi di grado 3/4 sono risultate rispettivamente dell’81,5%, 66,8% e 42,5%, mentre quelle degli eventi di grado 5 sono risultate del 4,3%, 4,4% e 2,6%. Uno di questi eventi verificatosi nel braccio di controllo è stato considerato correlato al trattamento.
Eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione definitiva di una qualsiasi terapia si sono verificati nel 26,7% dei pazienti trattati con la combinazione dell’anti-BRAF e dell’anti-VEGF con la chemioterapia, nel 17,5% di quelli trattati con la terapia standard e nel 13,1% di quelli trattati con i soli encorafenib e cetuximab. Eventi avversi che hanno richiesto una riduzione della dose di qualsiasi terapia si sono verificati rispettivamente nel 10,5%, 65,5% e 54,1% dei pazienti.
Per quanto riguarda l’interruzione definitiva della chemioterapia (con o senza bevacizumab, a seconda del gruppo di trattamento) a causa di eventi avversi, questa è stata segnalata nel 20,7% dei pazienti del braccio della combinazione e nel 17,5% di quelli del braccio del trattamento standard, mentre una riduzione della dose di uno di questi trattamenti è stata segnalata rispettivamente nel 59,9% e nel 54,1% dei pazienti.
Bibliografia
E. Elez, et al. First-line encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (BREAKWATER): progression-free survival and updated overall survival analyses. J Clin Oncol. 2025;43(suppl 17):LBA3500; doi:10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA3500.
https://www.asco.org/abstracts-presentations/ABSTRACT483124
E. Elez, et al. Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. New Engl J Med.; Published online May 30, 2025; doi:10.1056/NEJMoa2501912. leggi