In pazienti affetti da vasculiti ANCA-associate, il trattamento con avacopan comporta tassi inferiori di eventi avversi (AE), infezioni e neutropenia/linfopenia
In pazienti affetti da vasculiti ANCA-associate, il trattamento con avacopan comporta tassi inferiori, aggiustati per l’esposizione, di eventi avversi (AE), infezioni e neutropenia/linfopenia rispetto ai regimi standard a base di glucocorticoidi. Queste le conclusioni di un lavoro recentemente pubblicato su ACR Open Rheumatology.
Lo studio ha rilevato, invece, tassi simili o leggermente superiori di eventi epatici e di ipersensibilità.
Razionale e obiettivi dello studio
Il trattamento standard per le vasculiti ANCA-associate (AAV) di nuova insorgenza o recidivanti prevedono l’impiego di dosaggi elevati di glucocorticoidi in combinazione con rituximab (RTX) o ciclofosfamide (CYC) per ottenere e mantenere la remissione, prevenire danni d’organo e ridurre la mortalità.
Tuttavia, gli effetti tossici, soprattutto nel primo anno, possono essere significativi, con eventi avversi (AE) sia a breve termine (iperglicemia, infezioni) sia a lungo termine (ipogammaglobulinemia, infertilità). Le recidive frequenti aumentano il rischio di AE a causa della necessità di reintroduzione degli immunosoppressori.
Per rispondere alla necessità di ridurre l’esposizione ai glucocorticoidi, sono stati condotti diversi studi clinici. Una via patogenetica chiave dell’AAV è l’attivazione della via alternativa del complemento. Avacopan, un antagonista selettivo del recettore C5a, è una piccola molecola di nuova classe che non interferisce con la formazione del complesso terminale del complemento (C5b-9), essenziale per la difesa contro batteri come Neisseria meningitidis.
Gli studi di fase 2 (CLEAR e CLASSIC) e di fase 3 (ADVOCATE) hanno dimostrato che avacopan è ben tollerato, accelera la remissione, la mantiene nel tempo e migliora la funzionalità renale, permettendo al contempo una significativa riduzione dei glucocorticoidi.
Di qui la nuova analisi integrata di safety, che si è proposta di confermare la sicurezza d’impiego di questo farmaco.
Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno valutato la sicurezza diavacopan nei pazienti affetti da granulomatosi con poliangioite (GPA) o poliangioite microscopica (MPA). L’analisi ha utilizzato i dati aggregati provenienti da due studi di fase 2 e dauno di fase 3.
I partecipanti a questi studi erano stati sottoposti ad una terapia di induzione standard con ciclofosfamide o rituximab, insieme ad avacopan oppure a trattamento con glucocorticoidi.
Gli outcome dello studio includevano i tassi aggiustati per l’esposizione di AE totali, AE gravi (SAE), infezioni, tossicità epatica ed ematologica, e reazioni di ipersensibilità, analizzati secondo metriche standard di sicurezza per 100 anni-paziente (PYs).
Le caratteristiche al basale dei 439 partecipanti allo studio (239 trattati con avacopan, 200 con terapia standard) erano simili: età media di 60,2 anni, 57,5% uomini, 87,3% di etnia Caucasica e 55,4% con GPA.
La maggior parte dei pazienti era rappresentata da individui di nuova diagnosi (69,3%); inoltre, il coinvolgimento renale era comune (83,7%). Il rituximab rappresentava la terapia di induzione più utilizzata (60,6%), seguito dalla ciclofosfamide per via endovenosa (36,2%).
Passando ai risultati, è emerso che, su 212,3 anni-paziente per il gruppo avacopan e 195,7 per quello non avacopan, il trattamento con avacopan è risultato associato a tassi significativamente inferiori, aggiustati per l’esposizione, di:
– eventi avversi totali: 1099,8 vs 1251,7 per 100 PYs
– infezioni: 142,2 vs 166,6 per 100 PYs
– neutropenia/leucopenia: 22,6 vs 34,2 per 100 PYs
– eventi avversi gravi (SAE): 70,7 vs 91,5 per 100 PYs
Gli eventi epatici gravi sono stati leggermente più frequenti nel gruppo avacopan (4,4% vs 2,8%), ma nessun partecipante ha soddisfatto i criteri per un danno epatico da farmaco potenzialmente fatale.
La linfopenia di grado 4 è risultata meno frequente con avacopan (2,4% vs 8,0%), mentre la frequenza di reazioni di ipersensibilità è stata simile (37,3% vs 36,9%).
I tassi di ospedalizzazione erano paragonabli, ma la durata media del ricovero è stata inferiore con avacopan (11,7 contro 17,6 giorni).
Sei decessi sono avvenuti dopo la randomizzazione nello studio di fase 3 (2 nel gruppo avacopan, 4 nel gruppo di controllo), principalmente per infezione o progressione della vasculite.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio, quali l’esistenza di differenze nel dosaggio dei glucocorticoidi, nelle modalità di raccolta dei dati sulla sicurezza tra gli studi, insieme alla presenza di campioni di pazienti di dimensioni ridotte e di durate più brevi della terapia nei trial di fase 2.
Ciò premesso, i risultati di questa analisi integrata dei dati di sicurezza provenienti dagli studi CLEAR, CLASSIC e ADVOCATE suggeriscono che, rispetto al trattamento standard (non con avacopan), l’impiego di avacopan in combinazione con un regime di glucocorticoidi a dose ridotta è associato ad una minore incidenza di eventi avversi (AE), eventi avversi gravi (SAE) e infezioni, senza un aumento dei tassi di neutropenia o linfopenia. Questi benefici sono probabilmente attribuibili alla ridotta esposizione ai glucocorticoidi nel gruppo trattato con avacopan rispetto a quello non trattato con avacopan.
Nel complesso, questi risultati indicano un profilo beneficio-rischio favorevole per avacopan e supportano le raccomandazioni EULAR (2022) e KDIGO (2024) per l’impiego di avacopan al fine di ridurre l’esposizione ai glucocorticoidi nei pazienti con GPA o MPA.
Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza da quando avacopan è stato reso disponibile in commercio, e la sua sicurezza continua a essere attentamente monitorata.
Ulteriori studi, tra cui lo studio di sicurezza post-autorizzazione AvacoStar (NCT05897684) e uno studio clinico di fase 4, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (NCT06072482), forniranno una comprensione più approfondita della sicurezza a lungo termine di avacopan nei pazienti con GPA o MPA.
Bibliografia
Merkel PA et al. Safety of avacopan for the treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: combined data from three clinical trials. ACR Open Rheumatol. Published online April 7, 2025. doi:10.1002/acr2.70001
Leggi