Linfoma diffuso a grandi cellule B, polatuzumab più R-CHP migliora la sopravvivenza libera da progressione anche nei pazienti anziani
I pazienti anziani con linfoma diffuso a grandi cellule B trattati in prima linea con il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) polatuzumab vedotin in combinazione con il regime R-CHP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone) hanno una probabilità significativamente più alta di sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS) a 2 anni rispetto a quelli trattati con il regime R-CHOP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), che rappresenta l’attuale standard di cura. Lo mostrano i risultati di un’analisi post-hoc di sottogruppo dello studio di fase 3 POLARIX, pubblicati su di recente Blood Advances.
I pazienti di età pari o superiore a 60 anni trattati con pola-R-CHP (311) hanno mostrato un tasso di PFS a 2 anni del 77,9% contro 70,3% per quelli trattati con R-CHOP (318). Inoltre, per i pazienti delle fasce di età dai 65, 70 e 75 anni in poi, i tassi di PFS a 2 anni rispettivamente nei bracci pola-R-CHP e R-CHOP, sono stati i seguenti: 76,5% (231) contro 68,4% (236) nel gruppo dai 65 anni in su; 77,3% (141) contro 67,0% (143) nel gruppo dai 70 anni in su; 78,9% (60) contro 68,9% (60) nel gruppo dai 75 anni in su.
A un follow-up mediano di 40 mesi (cut-off dei dati: 15 giugno 2022), il regime pola-R-CHP ha mostrato di migliorare in modo significativo la PFS in tutte e quattro le fasce di età valutate nella analisi post-hoc del sottogruppo. In particolare, nel gruppo di pazienti con almeno 70 anni trattati con pola-R-CHP è stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia, recidiva o morte del 37% rispetto a quelli trattati con R-CHOP (HR non stratificato 0,63; IC al 95% 0,41-0,96). Inoltre, nei pazienti di almeno 75 anni è stato osservato un miglioramento della PFS clinicamente significativo (HR non stratificato 0,50; IC al 95%, 0,25-1,02).
«Nell’analisi dei pazienti dello studio di fase 3 POLARIX anziani (età ≥60 anni) con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato in precedenza, il rapporto beneficio/rischio ha favorito pola-R-CHP rispetto a R-CHOP», scrivono gli autori dello studio nella pubblicazione. «Gli endpoint di efficacia hanno mostrato un vantaggio per pola-R-CHP rispetto a R-CHOP in tutti i gruppi di età studiati, compresi tassi di PFS superiori nei gruppi di età più avanzata (≥70 anni e ≥75 anni)» aggiungono i ricercatori.
Risultati favorevoli a polatuzumab
I risultati del follow-up esteso a 5 anni dello studio POLARIX, presentati all’ultimo congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), hanno confermato i risultati di PFS a 2 anni ottenuti nell’analisi primaria. In particolare, con un follow-up mediano di 54,9 mesi (cut-off dei dati: 5 luglio 2024), i tassi di PFS a 5 anni sono risultati del 64,9% nel gruppo pola-R-CHP (440) e del 59,1% nel gruppo placebo/R-CHOP (439), con un HR pari a 0,77 (IC al 95% 0,62-0,97).
Nel giugno 2019, la Food and drug administration aveva concesso l’approvazione accelerata a polatuzumab vedotin in combinazione con bendamustina/rituximab per il trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario dopo almeno due terapie. Successivamente, nell’aprile 2023, l’agenzia statunitense ha approvato polatuzumab vedotin in combinazione con R-CHP per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato, non trattato in precedenza, o del linfoma a cellule B di alto grado con un punteggio dell’indice prognostico internazionale (IPI) pari a 2 o superiore.
Lo studio POLARIX
Lo studio POLARIX è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 879 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato in precedenza, arruolati in 23 Paesi.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con sei cicli di pola-R-CHP o di R-CHOP, più due cicli di solo rituximab. I trattamenti includevano rituximab per via endovenosa alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide alla dose di 750 mg/m² e doxorubicina alla dose di 50 mg/m² il giorno 1, più prednisone orale alla dose di 100 mg una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 5. I pazienti nel braccio pola-R-CHP sono stati trattati con polatuzumab vedotin alla dose di 1,8 mg/kg il giorno 1, mentre quelli del braccio R-CHOP sono stati trattati anche con placebo più vincristina alla dose di 1,4 mg/m² (al massimo 2 mg), il giorno 1. Inoltre, è stata somministrata una monoterapia con rituximab a 375 mg/m² per ulteriori due cicli.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dagli sperimentatori, mentre erano endpoint secondari la sopravvivenza libera da eventi (EFS), il tasso di risposta completa (CR) valutato da un gruppo di revisori centrali indipendenti in cieco, la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sicurezza.
Caratteristiche dei pazienti
Nei quattro gruppi di pazienti divisi per età, rispettivamente nei bracci pola-R-CHP e R-CHOP, i pazienti maschi erano il 51,8% contro 52,8% nel gruppo con età ≥60 anni, il 49,8% contro 52,1% in quello con età ≥65 anni, il 46,1% contro 49,0% in quello con età ≥70 anni e il 48,3% contro 50,0% in quello con età ≥75 anni.
In tutti i gruppi la maggior parte dei pazienti presentava una malattia di stadio III o IV (≥60 anni: 86,5% contro 85,2%; ≥65 anni: 88,3% contro 85,6%; ≥70 anni: 87,9% contro 84,6%; ≥75 anni: 83,3% contro 80%). Più frequentemente, erano coinvolti da 0 a 1 siti extranodali, la maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG di 0 o 1 e un punteggio IPI da 3 a 5. Inoltre, la cellula da cui ha avuto origine la malattia per lo più derivava dal centro germinale delle cellule B.
Altri dati di efficacia
L’ORR nei bracci pola-R-CHP e R-CHOP, per le quattro fasce di età è risultato rispettivamente del 86% contro 84% (≥ 60 anni), 84% contro 85% (≥65 anni), 87% contro 84% (≥70 anni) e 85% contro 82% (≥75 anni). In tutti i gruppi di età, inoltre, la maggior parte dei pazienti ha raggiunto risposte complete (81% contro 76%; 78% contro 76%; 82% contro 78%; 78% contro 77%).
Nei bracci pola-R-CHP e R-CHOP, i tassi di OS a 2 anni sono risultati simili, specialmente nei gruppi di età ≥60 anni e ≥65 anni (89% contro 87% e 86% contro 87%).
Al cut-off dei dati, i tassi di EFS e DFS a 2 anni hanno mostrato miglioramenti con pola-R-CHP rispetto a R-CHOP in tutti e quattro i gruppi di età. Tuttavia, i gruppi con età ≥70 anni e ≥75 anni sono quelli che hanno dimostrato il miglioramento maggiore con pola-R-CHP rispetto a R-CHOP. Gli autori scrivono che è importante notare come in questi due gruppi di età i tassi di EFS a 2 anni con pola-R-CHP rispetto a R-CHOP sono risultati rispettivamente del 77% contro 66% e del 79% contro 67%. Infine, i rispettivi tassi di DFS a 2 anni sono risultati rispettivamente dell’81% contro 73% e 83% contro 73%.
Profilo di sicurezza simile nei due bracci
L’esposizione al trattamento è stata elevata in entrambi i bracci di trattamento e la maggior parte dei pazienti ha completato il trattamento con polatuzumab nel gruppo pola-R-CHP (90%) o vincristina nel gruppo R-CHOP (88%). Inoltre, i profili di sicurezza sono risultati comparabili tra pola-R-CHP e R-CHOP nei gruppi di pazienti ≥60 anni e ≥65 anni, mentre è stata osservata un’aumentata incidenza di tossicità nei gruppi ≥70 anni e ≥75 anni.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o 4 più comuni in tutti i gruppi di età sono stati neutropenia, neutropenia febbrile e anemia. Infine, nei gruppi ≥70 anni e ≥75 anni sono stati osservati tassi di eventi avversi seri (grado 3 o 4 neutropenia febbrile, diarrea e infezioni) più elevati con pola-R-CHP rispetto a R-CHOP.
«Nella popolazione complessiva dello studio POLARIX, il profilo di sicurezza è risultato generalmente simile tra i bracci di trattamento, e l’evento avverso di grado 3/4 più comune è stato la neutropenia» concludono gli autori. «Sebbene in questa analisi sia stata osservata una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3/4 con pola-R-CHP rispetto a R-CHOP, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani è risultato simile in tutti i gruppi di età e generalmente coerente con quanto riportato nella popolazione complessiva di POLARIX (con età compresa tra 18 e 80 anni)».
Bibliografia
B, Hu, et al. Subgroup analysis of older patients ≥60 years with diffuse large B-cell lymphoma in the phase 3 POLARIX study. Blood Adv. 2025;9(10):2489-99; doi:10.1182/bloodadvances.2024014707. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/9/10/2489/536039/Subgroup-analysis-of-older-patients-60-years-with