Nelle pazienti con tumore al seno avanzato HR+ ed ESR1-mutato, con camizestrant rischio di progressione o morte ridotto del 56%
I risultati dello studio di fase III SERENA-6 hanno evidenziato che camizestrant in combinazione con un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Lo studio ha valutato il passaggio alla combinazione con camizestrant rispetto alla prosecuzione del trattamento standard con un inibitore dell’aromatasi (AI) (anastrozolo o letrozolo) in combinazione con un inibitore di CDK4/6 nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali (HR) e negativo per HER2, il cui tumore presenta una mutazione emergente di ESR1.
Questi sono stati presentati nella Sessione Plenaria del Congresso 2025 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago (abstract #LBA4) e pubblicati contemporaneamente nel The New England Journal of Medicine.
I risultati hanno mostrato che la combinazione con camizestrant ha ridotto il rischio di progressione di malattia valutata dallo sperimentatore o di morte del 56% rispetto al trattamento standard ( hazard ratio [HR] di 0,44; intervallo di confidenza [IC] 95% 0,31-0,60; p < 0,00001). La PFS mediana è stata di 16,0 mesi per le pazienti passate alla combinazione con camizestrant rispetto a 9,2 mesi per il braccio di confronto. È importante sottolineare che è stato osservato un beneficio coerente in PFS con tutti gli inibitori di CDK4/6 e nei sottogruppi clinicamente rilevanti dello studio, inclusa l’analisi per età, etnia, regione geografica, tempo di rilevamento della mutazione ESR1 e tipo di mutazione ESR1.
La combinazione con camizestrant è stata anche associata a un significativo ritardo nel tempo di deterioramento della qualità di vita: in un endpoint esploratorio, la combinazione con camizestrant ha ridotto il rischio di deterioramento dello stato di salute globale e della qualità di vita del 47% rispetto alla combinazione con l’inibitore dell’aromatasi (AI) (HR 0,53; 95% IC, 0,33-0,82; p<0,001 nominale).
Il tempo mediano al peggioramento dello stato di salute globale è stato di 23,0 mesi nelle pazienti trattate con la combinazione con camizestrant, rispetto a 6,4 mesi nelle pazienti che hanno continuato il trattamento con la combinazione con l’inibitore dell’aromatasi (AI) (EORTC QLQ-C30). La combinazione con camizestrant ha anche ritardato il tempo al peggioramento del dolore rispetto alla combinazione con AI.
I dati relativi agli endpoint secondari chiave, il tempo alla seconda progressione di malattia (PFS2) e la sopravvivenza globale (OS), non erano ancora maturi al momento di questa analisi ad interim. Tuttavia, è stata osservata una tendenza verso un beneficio prolungato del trattamento con camizestrant, in base alla PFS2 (HR 0,52; IC al 95% 0,33-0,81; p=0,0038 [soglia di analisi ad interim p=0,0001]). Lo studio continuerà a valutare OS, PFS2 e altri principali endpoint secondari.
“In Italia vivono circa 52mila donne con tumore della mammella metastatico – afferma Giampaolo Bianchini, Professore associato e responsabile del Gruppo mammella dell’IRCSS Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano -. Circa il 70% di queste pazienti ha un tumore con espressione del recettore estrogenico (chiamato ER o ESR1) ed è negativo per l’espressione della proteina HER2. La prima linea di trattamento in caso di tumori ‘endocrino sensibili’, circa il 60% di queste pazienti, è estremamente efficace e ben tollerata, consentendo di raggiungere una mediana di sopravvivenza superiore a 5 anni, con molte pazienti che superano i 10 anni. Purtroppo però, dopo un’iniziale risposta, il tumore trova il modo di crescere nuovamente. Il meccanismo di resistenza più frequente, in circa il 45% dei casi, è una mutazione a carico del recettore estrogenico ESR1. Camizestrant è una terapia ormonale di nuova generazione, appartenente alla classe di farmaci chiamata SERD, che porta alla potente degradazione selettiva del recettore degli estrogeni. Il farmaco, che ha una eccellente tollerabilità, ha già dimostrato nello studio SERENA-2 di essere estremamente efficace nel far regredire i tumori che alla progressione clinica dimostrano di avere acquisito questa alterazione molecolare. Lo studio SERENA-6 aveva l’obiettivo di dimostrare che il paradigma oncologico adottato negli ultimi 40 anni, cioè il cambio di terapia quando un farmaco clinicamente non funziona più, non è il modo migliore di curare le pazienti, testando l’ipotesi rivoluzionaria che il cambio di terapia debba invece essere anticipato al momento in cui il tumore comincia a sviluppare questo meccanismo di resistenza, cercandolo tramite un semplice prelievo di sangue detto biopsia liquida”.
“Lo studio SERENA-6 – sottolinea Alberto Zambelli, Professore associato di Oncologia all’Università degli Studi di Milano-Bicocca e Direttore dell’Oncologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo – dimostra che il passaggio da un inibitore dell’aromatasi a camizestrant in combinazione con uno qualsiasi dei tre inibitori di CDK4/6, dopo la comparsa di una mutazione ESR1, ha più che dimezzato il rischio di progressione di malattia o di morte e ha ritardato in modo consistente il peggioramento della qualità della vita. In questo modo, è possibile prolungare in modo significativo il beneficio clinico della prima linea, trattando la resistenza in via di sviluppo, prima che causi la progressione di malattia e il peggioramento della qualità di vita. Lo studio SERENA-6 può guidare un cambio di paradigma e ridefinire l’approccio alla farmacoresistenza in questo tipo di tumore. Per la prima volta, la strategia terapeutica non viene modificata al momento della progressione clinica e radiologica, ma al momento della ‘progressione molecolare’, con l’obiettivo di interferire precocemente con un noto meccanismo di resistenza, la mutazione di ESR1. In questo modo, si passa da un approccio reattivo, rappresentato dall’impiego del SERD orale in seconda linea, a uno proattivo, cioè all’introduzione precoce del SERD orale, camizestrant, alla comparsa della mutazione di ESR1, prima della progressione di malattia”.
Susan Galbraith, Vicepresidente Esecutivo, Oncology Haematology R&D, AstraZeneca, dichiara: “Come primo studio registrativo a dimostrare il valore clinico del monitoraggio del DNA tumorale circolante per individuare l’emergere di una resistenza e modificare precocemente la terapia, SERENA-6 sta ridefinendo il paradigma clinico del tumore al seno. Camizestrant è il primo e unico degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale di nuova generazione e antagonista completo del recettore degli estrogeni a dimostrare un beneficio in prima linea in combinazione con gli inibitori CDK4/6 approvati, e questi risultati supportano il suo potenziale come nuova terapia endocrina standard nel trattamento del tumore del seno HR-positivo”.
Sommario dei risultati dello studio SERENA-6
SERENA-6 è uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato, che valuta l’efficacia e la sicurezza di camizestrant in combinazione con un inibitore di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) rispetto al trattamento con un AI (anastrozolo o letrozolo) in combinazione con un inibitore di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) in pazienti con tumore al seno avanzato (pazienti con malattia localmente avanzata o malattia metastatica) HR-positivo, HER2-negativo i cui tumori presentano una mutazione emergente di ESR1.
Lo studio globale ha arruolato 315 pazienti adulte con tumore al seno avanzato HR-positivo e HER2-negativo, istologicamente confermato, in trattamento di prima linea con un IA in combinazione con un inibitore CDK4/6. L’endpoint primario dello studio SERENA-6 è la PFS valutata dallo sperimentatore, mentre gli endpoint secondari includono la OS e la PFS2 valutata dallo sperimentatore.
Il profilo di sicurezza di camizestrant in combinazione con palbociclib, ribociclib o abemaciclib nello studio SERENA-6 è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di ciascun farmaco. In linea con la maggiore durata di esposizione alla combinazione di camizestrant e inibitori di CDK4/6 nello studio, eventi avversi di grado 3 o superiore per qualsiasi causa si sono verificati nel 60% delle pazienti nel braccio camizestrant rispetto al 46% nel braccio con inibitore dell’aromatasi (AI); la maggior parte erano eventi ematologici tipicamente associati al trattamento con inibitori di CDK4/6 e includevano neutropenia (45% vs. 34%), anemia (5% vs. 5%) e leucopenia (10% vs. 3%).
Se manifestata, la fotopsia – segnalata come brevi lampi di luce nella visione periferica – non ha avuto conseguenze sulle attività quotidiane delle pazienti nello studio ed è stata reversibile. Non si sono verificate alterazioni strutturali dell’occhio o alterazioni dell’acuità visiva. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza e i tassi di interruzione sono stati molto bassi e simili in entrambi i bracci, con l’1% delle pazienti che ha interrotto il trattamento con camizestrant e il 2% con un inibitore di aromatasi. L’interruzione dell’inibitore di CDK4/6 si è verificata nell’1% delle pazienti in entrambi i bracci dello studio.
SERENA-6 è il primo studio registrativo globale di Fase III, in doppio cieco, che utilizza un approccio guidato dal DNA tumorale circolante (ctDNA) per rilevare l’insorgenza di resistenza endocrina e suggerire un cambio di terapia prima della progressione della malattia. L’innovativo disegno dello studio ha utilizzato il monitoraggio del ctDNA al momento delle visite di routine per identificare le pazienti con segnali precoci di resistenza endocrina e insorgenza di mutazioni di ESR1. Dopo il rilevamento di una mutazione di ESR1 in assenza di progressione di malattia, la terapia endocrina delle pazienti è stata sostituita con camizestrant, rispetto al trattamento in corso con un IA, continuando la combinazione con lo stesso inibitore di CDK4/6.
Sulla base dei risultati dello studio di Fase III SERENA-6, camizestrant in combinazione con un inibitore di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) ha ottenuto la Breakthrough Therapy Designation (BTD) negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration per il trattamento di pazienti adulte con tumore al seno HR-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, in seguito alla comparsa di una mutazione ESR1 durante la terapia endocrina di prima linea.