Le prestazioni cognitive dei pazienti trattati con farmaci per il diabete di tipo 2 sono risultate sovrapponibili tra quattro classi di ipoglicemizzanti, inclusi i GLP-1 agonisti
Dopo un follow-up di 4 anni, le prestazioni cognitive dei pazienti trattati con farmaci per il diabete di tipo 2 sono risultate sovrapponibili tra quattro classi di ipoglicemizzanti, inclusi i GLP-1 agonisti, secondo i risultati dello studio clinico GRADE pubblicati sulla rivista JAMA Internal Medicine.
Lo studio GRADE ha randomizzato 5.047 persone con diabete di tipo 2 che assumevano metformina al basale, a cui sono stati aggiunti un’insulina a lunga durata d’azione (insulina glargine U-100) o la sulfonilurea glimepiride o il GLP-1 agonista liraglutide oppure l’inibitore della DPP-4 sitagliptin. Lo studio ha valutato diversi endpoint e ha riportato che l’insulina glargine e liraglutide erano i farmaci più performanti in termini di controllo glicemico.
L’analisi cognitiva GRADE ha incluso 3.721 soggetti con valutazioni cognitive al basale e al quarto anno, senza differenze significative al basale nei punteggi cognitivi, nelle caratteristiche demografiche o nelle caratteristiche cliniche tra i gruppi. La durata media del diabete di tipo 2 al basale era di 4,3 anni, l’età media dei partecipanti era di 57,1 anni e la maggior parte (62,3%) era di sesso maschile.
L’esito cognitivo primario era il punteggio del Digit Symbol Substitution Test (DSST), mentre i secondari erano il test mnemonico di richiamo immediato e ritardato nello Spanish English Verbal Learning Test (SEVLT, un test di memoria progettato per valutare l’apprendimento verbale e la memoria in soggetti bilingui, che prevede diverse prove di apprendimento e richiamo, seguite da una prova di richiamo ritardato) e i punteggi nei test di fluenza sia di categoria (“Animale”) che di lettera (“F”), dove punteggi più elevati in tutti i test indicano una migliore funzione cognitiva.
Prestazioni cognitive simili con diversi trattamenti per il diabete di tipo 2
Le prestazioni cognitive a 4,1 anni di follow-up erano simili nei partecipanti randomizzati a ricevere insulina a lunga durata d’azione, sulfonilurea, agonista del recettore del peptide simile al glucagone (GLP-1) o inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) in aggiunta alla metformina, come riferito dal primo autore José Luchsinger, del Columbia University Irving Medical Center di New York City, e colleghi.
Anche se non sono emerse differenze tra i gruppi di trattamento negli esiti cognitivi a 4 anni, un aumento di 1 unità nei livelli di emoglobina glicata (HbA1c) ponderata nel tempo è stato associato a punteggi leggermente inferiori nel DSST (-0,94 punti), a punteggi dello Spanish English Verbal Learning Test (richiamo immediato: -0,27 punti) e ai punteggi nei test di fluenza di categoria (animal fluency: -0,28 punti, un compito utilizzato in neuropsicologia e nella ricerca cognitiva per valutare la funzione esecutiva e il linguaggio). L’associazione dei livelli di HbA1c ponderati nel tempo è diventata evidente solo quando le analisi sono state aggiustate per l’età, probabilmente perché questo fattore è il più forte predittore delle prestazioni cognitive.
«I risultati di questo studio clinico randomizzato suggeriscono che la scelta di una classe di farmaci ipoglicemizzanti di seconda linea, in aggiunta alla metformina, non è associata a cambiamenti nelle prestazioni cognitive nelle persone con diabete di tipo 2 in fase iniziale» hanno scritto gli autori. «Un controllo glicemico peggiore è associato a prestazioni cognitive lievemente più scarse».
Tra i limiti dello studio riconosciuti dagli autori vi sono il fatto che l’associazione tra controllo glicemico e funzioni cognitive è il risultato di un’analisi osservazionale, pertanto si invita alla cautela nel trarre conclusioni sulla causalità. Inoltre sono stati esclusi i soggetti con scarso controllo glicemico (HbA1c superiore all’8,5%) e con una maggiore aderenza al trattamento, a causa della natura dello studio, un fatto che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati. Inoltre i ricercatori non hanno potuto valutare gli effetti dei trattamenti indipendenti dalla metformina.
Dati futuri approfondiranno l’impatto sul rischio di demenza
Questi risultati forniscono dati importanti per i medici, soprattutto alla luce dei dati recenti riguardo all’aiuto nella prevenzione della demenza associato all’uso dei GLP-1 agonisti, come hanno osservato in una nota Timothy Anderson, dell’Università di Pittsburgh, e Deborah Grady, dell’Università della California di San Francisco.
Uno studio clinico ha riportato una riduzione del rischio di diagnosi di malattia di Alzheimer nei pazienti con diabete di tipo 2 che hanno utilizzato semaglutide, e dati osservazionali del Veterans Affairs hanno mostrato un rischio inferiore di demenza nei pazienti diabetici che utilizzano agonisti del recettore del GLP-1. Due studi più recenti hanno inoltre supportato la relazione tra l’uso di tali agenti e la riduzione del rischio di demenza.
«Queste ricerche sono tuttavia soggette a fattori confondenti non misurati, una limitazione comune alla maggior parte degli studi farmacoepidemiologici, anche quando vengono utilizzati approcci moderni, come i target trial emulation (TTE, studi con disegno di ricerca osservazionale quasi sperimentale che emula la struttura di uno studio clinico randomizzato all’interno di un ampio set di dati osservazionali)» hanno fatto presente Anderson e Grady. «I dati basati sulle dichiarazioni possono rilevare accuratamente alcune diagnosi, come cancro e diabete, ma le evidenze derivanti da dati clinici raccolti prospetticamente, come quelle fornite dallo studio GRADE, sono fondamentali per accertare accuratamente i risultati relativi alla funzione cognitiva».
«Gli studi clinici futuri e in corso potrebbero fornire spunti sull’utilità dei GLP-1 agonisti nel ridurre il rischio di demenza, sia attraverso un effetto specifico di classe che attraverso il loro impatto sulla glicemia e sulla pressione arteriosa» hanno concluso. «Per il momento i risultati dello studio GRADE forniscono la migliore evidenza disponibile del fatto che la selezione della classe di farmaci per il diabete non dovrebbe essere guidata da preoccupazioni sulla riduzione del rischio di demenza».
Gli studi di fase III in corso EVOKE e EVOKE Plus, che dovrebbero essere completati nel corso dell’anno, stanno valutando il potenziale di semaglutide nel modificare la malattia in persone con malattia di Alzheimer sintomatica in fase iniziale e gli effetti del farmaco sui biomarcatori dell’Alzheimer e sulla neuroinfiammazione.
Referenze
Luchsinger JA et al. Glucose-Lowering Medications, Glycemia, and Cognitive Outcomes: The GRADE Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2025 May 19:e251189.