Leucemia mieloide acuta IDH1-mutata, olutasidenib promettente nei pazienti con malattia secondaria a malattia mieloproliferativa
In pazienti affetti da leucemia mieloide acuta IDH1-mutata (IDH1m), derivata da una neoplasia mieloproliferativa, il trattamento con l’inibitore di IDH1 olutasidenib sembra avere una certa efficacia sia da solo sia in combinazione con azacitidina. A suggerirlo sono i dati di un’analisi di un piccolo sottogruppo dello studio di fase 1/2 2102-HEM-101 pubblicati di recente su British Journal of Haematology.
Nei pazienti con una storia pregressa di neoplasia mieloproliferativa trasformata in leucemia mieloide acuta trattati con olutasidenib da solo (6) o in combinazione con azacitidina (9) si è ottenuto un tasso di remissione completa (CR) del 40%, con una durata della risposta (DOR) mediana di 15,6 mesi (range: 1,7-44,3). Il tasso di CR con recupero ematologico incompleto è risultato del 13%, mentre il tasso di CR composita è risultato del 53%, con una DOR mediana di 13,15 mesi (range: 2,4-48,7). Infine, nel 7% dei pazienti è stato raggiunto uno stato libero da leucemia morfologica (MLFS).
«I risultati con olutasidenib sembrano sensibilmente migliori rispetto ai dati precedenti ottenuti con altre terapie in pazienti con neoplasia mieloproliferativa in fase blastica, e supportano il ruolo della terapia basata su olutasidenib nella leucemia mieloide acuta IDH1-mutata secondaria a neoplasia mieloproliferativa», scrivono l’autore principale dello studio, Stéphane De Botton, dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif, in Francia, e i co-autori.
Nel dicembre 2022, olutasidenib aveva ottenuto l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con mutazione di IDH1, identificata mediante un test approvato dalla stessa Fda. La decisione regolatoria si era basata sui risultati precedenti dello studio 2102-HEM-101.
Lo studio 2102-HEM-101
Lo studio 2102-HEM-101 (NCT02719574) è un trial multicentrico in aperto, che ha arruolato pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica IDH1-mutata. L’analisi del sottogruppo ha incluso pazienti di età pari o superiore a 18 anni con leucemia mieloide acuta IDH1-mutata, derivante da una neoplasia mieloproliferativa pregressa, con malattia recidivante/refrattaria alla terapia standard o naïve al trattamento. I pazienti idonei dovevano avere un performance status ECOG da 0 a 2, funzionalità epatica e renale adeguate e un intervallo QT secondo la formula di Fridericia basale di 450 ms o inferiore. Erano esclusi i pazienti con una storia di neoplasia maligna, trattamenti con agenti diretti contro IDH1, infezioni non controllate, disturbi metabolici o malattie cardiache significative.
I pazienti sono stati trattati con olutasidenib alla dose di 150 mg due volte al giorno, sia da solo sia in combinazione con azacitidina per via endovenosa o sottocutanea alla dose di 75 mg/m² per 7 giorni per ciclo della durata di 28 giorni.
Gli endpoint co-primari erano la sicurezza e la migliore risposta, definita come CR, CR con recupero ematologico parziale o MLFS. Gli endpoint secondari includevano il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da eventi, la DOR, il tasso di risposta obietttiva (ORR), la sopravvivenza libera da recidive e la farmacocinetica.
Le caratteristiche dei pazienti
Al basale, l’età mediana dei pazienti inclusi nell’analisi di sottogruppo era di 67 anni (range: 48-83), la maggior parte dei quali (10) aveva una malattia recidivante/refrattaria e aveva effettuato un numero mediano di terapie precedenti pari a 2 (range: 1-6).
Le neoplasie mieloproliferative primarie includevano policitemia vera (3), trombocitemia essenziale (3), mielofibrosi primaria (6) e neoplasia mieloproliferativa non altrimenti specificata (3).
Quattro pazienti avevano una storia di splenomegalia, e il valore mediano della percentuale di blasti nel midollo osseo era del 35% (range: 8%-90%).
ORR del 60%
I risultati ottenuti nel sottogruppo hanno mostrato un ORR del 60%, con una DOR mediana di 14,3 mesi (range: 2,4-48,7).
Con un follow-up mediano di 55,3 mesi, l’OS è risultata di 13,8 mesi (IC al 95% 3,7-23,7), mentre nei pazienti con CR è risultata di 24,8 mesi (IC al 95% 13,8 – non raggiunta [NR]). L’OS mediana è risultata di 20,9 mesi (IC al 95% 4,4-44,3) e 4,1 mesi (IC al 95% 1,6 – NR) rispettivamente per i rispondenti e i non rispondenti.
Infine, il tempo mediano di raggiungimento della CR e della CR composita è stato di 3,8 mesi (range: 2-7) e 1,9 mesi (range: 1-6), rispettivamente.
Sicurezza
Per quanto riguarda la sicurezza, tutti i pazienti inclusi nell’analisi hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento di qualsiasi grado e il 73% ha manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o 4. Quelli di grado 3 o 4 comuni includevano una diminuzione della conta dei globuli rossi (40%), infezioni (33%), diminuzione della conta dei neutrofili (27%) e neutropenia febbrile (27%).
La sospensione del trattamento a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento si è resa necessaria in tre pazienti, di cui uno trattato con olutasidenib da solo.
In conclusione
«I risultati di questa analisi di sottogruppo sembrano incoraggianti, tuttavia non è possibile trarre conclusioni definitive a causa delle intrinseche limitazioni di tale analisi» scrivono gli autori dello studio nella loro conclusione. «Senza un contesto adeguato fornito da uno studio più ampio, le implicazioni di questi risultati potrebbero non avere il valore che meritano. Tuttavia, questi risultati possono contribuire ad indirizzare la progettazione di studi futuri e le strategie terapeutiche per i pazienti con leucemia mieloide acuta IDH1-mutata secondaria a una neoplasia mieloproliferativa che necessitano di opzioni terapeutiche sicure ed efficaci», concludono gli autori.
Bibliografia
S. De Botton, et al. Olutasidenib demonstrates significant clinical activity in mutated IDH1 acute myeloid leukaemia arising from a prior myeloproliferative neoplasm. Br J Haematol. 2025;206(4):1121-8; doi:10.1111/bjh.19944. leggi