Il carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione (mHSPC) rappresenta una fase avanzata della malattia in cui le cellule tumorali rispondono ancora alla deprivazione androgenica
Il carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione (mHSPC) rappresenta una fase avanzata della malattia in cui le cellule tumorali rispondono ancora alla deprivazione androgenica. Negli ultimi anni, l’introduzione di nuovi agenti terapeutici ha migliorato significativamente la gestione di questa condizione. Tra questi, darolutamide, un inibitore del recettore degli androgeni, ha appena ottenuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration (Fda) per l’uso in combinazione con la terapia di deprivazione androgenica (ADT) nei pazienti con mHSPC.
Meccanismo d’azione di darolutamide
Darolutamide è un inibitore non steroideo del recettore degli androgeni (AR) che agisce bloccando competitivamente il legame degli androgeni al loro recettore, impedendo la traslocazione nucleare del complesso AR e la trascrizione genica mediata dall’AR. Questa azione inibisce la proliferazione delle cellule tumorali prostatiche. Il principale metabolita attivo di darolutamide, il ketodarolutamide, presenta un’attività farmacologica simile al composto parentale. In studi preclinici, darolutamide ha mostrato un’affinità di legame al recettore degli androgeni superiore rispetto ad altri antiandrogeni di seconda generazione, come enzalutamide e apalutamide. Inoltre, darolutamide ha dimostrato una penetrazione nel sistema nervoso centrale significativamente inferiore rispetto ad altri inibitori dell’AR, riducendo il rischio di effetti collaterali neurologici.
Efficacia clinica: i risultati dello studio ARANOTE
L’efficacia di darolutamide nel trattamento del mHSPC è stata valutata nello studio di fase III ARANOTE, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 669 pazienti. I partecipanti sono stati assegnati in un rapporto 2:1 a ricevere darolutamide (600 mg due volte al giorno) o placebo, entrambi in combinazione con ADT. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS).
I risultati hanno mostrato che darolutamide, in combinazione con ADT, ha ridotto significativamente il rischio di progressione radiografica o morte del 46% rispetto al placebo più ADT ( hazard ratio [HR] 0,54; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,41-0,71; p < 0,0001). I benefici sono stati osservati in tutti i sottogruppi, inclusi quelli con malattia ad alto e basso volume. Sebbene l’analisi finale non abbia mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) (HR 0,81; IC 95%: 0,59-1,12), sono stati riscontrati benefici clinici in altri endpoint secondari, come il ritardo nella progressione verso il carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (HR 0,40; IC 95%: 0,32-0,51) e il tempo alla progressione del dolore (HR 0,72; IC 95%: 0,54-0,96).
Profilo di sicurezza e tollerabilità
Darolutamide ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole nello studio ARANOTE. Gli eventi avversi gravi si sono verificati con frequenza simile nei due gruppi di trattamento (23,6% per darolutamide più ADT rispetto al 23,5% per placebo più ADT). La fatica è stata riportata meno frequentemente nei pazienti trattati con darolutamide (5,6%) rispetto al gruppo placebo (8,1%). Inoltre, un minor numero di pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi nel gruppo darolutamide (6,1%) rispetto al gruppo placebo (9,0%).
È importante notare che darolutamide può causare effetti collaterali gravi, tra cui malattie cardiache ischemiche, convulsioni e tossicità embrio-fetale. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti durante il trattamento e adottare precauzioni appropriate, specialmente nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o in età fertile.
Prospettive future
L’approvazione di darolutamide per il trattamento del mHSPC rappresenta un’importante aggiunta alle opzioni terapeutiche disponibili per questa popolazione di pazienti. La sua combinazione con ADT offre un beneficio clinico significativo in termini di ritardo della progressione della malattia, con un profilo di sicurezza favorevole. Ulteriori studi sono necessari per valutare l’efficacia di darolutamide in combinazione con altri agenti terapeutici e per identificare i sottogruppi di pazienti che possono trarre il massimo beneficio da questo trattamento.
Bibliografia
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