Studio ha evidenziato il ruolo cruciale della regolazione del ferro nella patogenesi della sindrome delle gambe senza riposo
Durante le Journées de Neurologie de Langue Française (JNLF) 2025, tenutesi a Clermont-Ferrand, Sofiène Chenini, ricercatore presso l’Unità dei disturbi del sonno e della veglia dell’Ospedale Gui-de-Chauliac, ha evidenziato il ruolo cruciale della regolazione del ferro nella patogenesi della sindrome delle gambe senza riposo (RLS).
Il riconoscimento crescente di questa associazione ha portato a una revisione delle strategie terapeutiche, culminata nelle nuove linee guida dell’American Academy of Sleep Medicine (AASM), che ridimensionano l’uso degli agonisti dopaminergici e promuovono la somministrazione endovenosa di ferro come trattamento di prima linea nelle forme gravi della malattia.
Secondo Chenini, questa revisione delle raccomandazioni deriva dalle numerose evidenze che mostrano un aggravamento della sintomatologia nei pazienti trattati con agonisti dopaminergici.
Durante il congresso, ha illustrato le alternative terapeutiche emergenti e ha sottolineato la necessità di un approccio personalizzato alla gestione della malattia, basato sulla comprensione dei meccanismi fisiopatologici sottostanti e sull’ottimizzazione delle strategie terapeutiche.
La RLS è un disturbo neurologico caratterizzato da un bisogno incontrollabile di muovere gli arti inferiori, spesso accompagnato da sensazioni spiacevoli come prurito, formicolio e parestesie simili a scosse elettriche. I sintomi si manifestano prevalentemente durante il riposo serale o notturno, compromettendo la qualità del sonno e causando difficoltà nell’addormentamento, risvegli frequenti e movimenti involontari delle gambe.
La patologia, che colpisce circa l’8% della popolazione francese con maggiore incidenza tra le donne, è associata a un impatto significativo sulla qualità della vita, rendendo essenziale una gestione efficace e personalizzata.
Implicazioni sul metabolismo della dopamina nella terapia marziale
La fisiopatologia della RLS non è ancora completamente chiara, ma le evidenze scientifiche indicano un ruolo centrale della regolazione del ferro cerebrale e della disfunzione dopaminergica.
Studi di risonanza magnetica hanno mostrato una ridotta concentrazione di ferro nel cervello dei pazienti con RLS, suggerendo una compromissione nel trasporto di ferro attraverso la barriera ematoencefalica. La causa di questa alterazione sembra essere principalmente genetica, con una diminuzione dell’espressione del recettore della transferrina, proteina chiave nel trasferimento del ferro ai neuroni.
La carenza di ferro può influenzare il metabolismo della dopamina, portando a un’eccessiva produzione di questo neurotrasmettitore e a un aumento dell’attività dopaminergica notturna. Questo squilibrio sembra essere responsabile dell’irrequietezza motoria tipica della RLS.
Parallelamente, si osserva un’elevata sintesi di glutammato, un altro neurotrasmettitore coinvolto nella regolazione del movimento e del ciclo sonno-veglia. L’eccesso di dopamina e glutammato potrebbe spiegare l’accentuazione dei sintomi durante il riposo e il miglioramento temporaneo con l’attività fisica.
La regolazione del ferro è influenzata da diversi fattori, tra cui l’età avanzata e l’uso di farmaci come alcuni antidepressivi e antipsicotici. Per questo motivo, nella gestione della RLS, è essenziale eseguire una valutazione del metabolismo del ferro prima di intraprendere un trattamento farmacologico.
Diagnosi: criteri clinici e valutazione differenziale
Secondo il consenso della Società Francese di Ricerca e Medicina del Sonno (SFRMS) del 2016, la diagnosi della RLS si basa su cinque criteri principali:
• un’irrefrenabile necessità di muovere gli arti inferiori accompagnata da sensazioni spiacevoli;
• un peggioramento dei sintomi durante il riposo, con impossibilità di mantenere l’immobilità;
• un miglioramento temporaneo con il movimento, come camminare o stirarsi;
• un’accentuazione della sintomatologia durante la sera e la notte;
• l’assenza di altre patologie che potrebbero spiegare i sintomi, come mialgie, fibromialgia, artrosi, insufficienza venosa e arteriopatia obliterante degli arti inferiori.
Dopo la diagnosi, è necessario valutare i livelli di ferritina e proteina C-reattiva per escludere infiammazioni che possano ridurre la biodisponibilità del ferro. L’esame polisonnografico, pur utile per confermare la diagnosi, rimane opzionale nella maggior parte dei casi. Se la ferritina è inferiore a 75 µg/L, è indicata un’integrazione marziale.
Trattamento: strategie farmacologiche e modifiche dello stile di vita
La revisione delle linee guida americane ha introdotto l’uso della terapia endovenosa con ferro come primo approccio nei pazienti con forme gravi di sindrome delle gambe senza riposo (RLS). Se, dopo tre mesi di integrazione orale, i livelli di ferritina rimangono bassi, è raccomandato il passaggio alla somministrazione endovenosa con:
• Ferricarbossimaltosio (500-1000 mg, dose singola)
• Ferro idrossido-saccarosio (200 mg per sessione, multiple somministrazioni).
L’approccio terapeutico varia in base alla gravità della malattia, valutata con la scala IRLS (International Restless Legs Syndrome Study Group Severity Rating Scale), che comprende 10 domande per misurare intensità, frequenza e impatto dei sintomi sulla qualità della vita. Il punteggio varia da 0 a 40 e si suddivide in:
• Lieve (1-10)
• Moderata (11-20)
• Grave (21-30)
• Molto grave (31-40).
Nei casi più lievi, le modifiche dello stile di vita possono essere sufficienti, tra cui evitare caffeina, alcol e tabacco, mantenere un ritmo sonno-veglia regolare, fare attività fisica durante il giorno ed effettuare stretching prima di coricarsi.
Se i sintomi persistono, nei casi moderati-gravi può essere indicato l’uso di antiepilettici alfa-2 delta ligandi, come gabapentin e pregabalin.
Differenze nelle linee guida francesi
Secondo le linee guida francesi, nei casi più severi (IRLS > 30) si possono utilizzare agonisti dopaminergici a basso dosaggio, rispettando i limiti terapeutici:
• Rotigotina (max 3 mg)
• Pramipexolo (max 0,54 mg)
• Ropinirolo (max 4 mg).
Questi farmaci sono attualmente l’unico trattamento approvato per ridurre l’inibizione motoria nei pazienti con depressione. Tuttavia, il rischio di sindrome da potenziamento rimane elevato, soprattutto nei pazienti con carenza di ferro o età avanzata.
Motivi della revisione americana
La revisione delle linee guida AASM è stata motivata anche da un uso improprio degli agonisti dopaminergici negli Stati Uniti:
• Il 60% dei pazienti con RLS riceveva questi farmaci.
• Il 20% assumeva dosaggi superiori ai limiti raccomandati.
Queste criticità hanno portato alla rimozione degli agonisti dopaminergici dalle raccomandazioni statunitensi, privilegiando invece il trattamento marziale con ferro endovenoso per ridurre i sintomi e i rischi di complicazioni.
Fonte: Journées de Neurologie de Langue Française (JNLF) 2025, Clermont-Ferrand, France