Bronchiectasie. arrivano conferme di efficacia e sicurezza per brensoscatib in sottogruppi di pazienti dello studio ASPEN
A distanza di un mese dalla pubblicazione dei risultati dello studio ASPEN sull’impiego di brensocatib in pazienti affetti da bronchiectasie, Insmed, azienda responsabile dello sviluppo del farmaco candidato al trattamento di questa condizione clinica, ha annunciato alla stampa, con un comunicato, nuovi dati provenienti dallo studio registrativo che mostrano un’efficacia e una sicurezza in linea con quanto già osservato in tre sottogruppi prespecificati (pazienti adolescenti, pazienti in trattamento con macrolidi in terapia di mantenimento e pazienti con livelli di eosinofili inferiori o uguali e superiori a 300 cellule/µl).
Nel commentare i nuovi risultati, James D. Chalmers, MBChB, Ph.D., Professore di Ricerca in Malattie Respiratorie presso l’Università di Dundee ha affermato: “È fondamentale capire non solo come brensocatib si è comportato nell’intera popolazione dello studio ASPEN, ma anche come funziona all’interno di singoli sottogruppi. Queste nuove analisi forniscono la prova di un’efficacia e di una sicurezza costanti nelle principali tipologie di pazienti affetti da bronchiectasie, tra i quali gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, i pazienti in trattamento con una terapia a base di macrolido e gli individui con diversi livelli di eosinofili nel sangue, rafforzando il potenziale di brensocatib come trattamento fondamentale per questa malattia complessa ed eterogenea”.
Informazioni sulle bronchiectasie nell’adulto e sul razionale d’impiego di brensocatib
Le bronchiectasie (BE) sono caratterizzate da frequenti riacutizzazioni polmonari che richiedono una terapia antibiotica e in alcuni casi anche il ricovero ospedaliero. I sintomi includono tosse cronica ed eccessiva produzione di espettorato quotidiane e ripetute infezioni respiratorie che possono peggiorare la condizione di fondo. Negli Stati Uniti le BE colpiscono da 340.000 a 520.000 pazienti. Attualmente, non ci sono terapie approvate da EMA o da FDA per la cura di questa malattia.
Brensocatib è un inibitore sperimentale orale, selettivo e reversibile, della dipeptidil peptidasi I (DPP1, detta anche catepsina G), sviluppato da Insmed per il trattamento di questi pazienti. La DPP1 è un enzima responsabile dell’attivazione delle serin proteasi dei neutrofili (NSP), come l’elastasi neutrofila (NE).
I neutrofili sono il tipo più comune di globuli bianchi e svolgono un ruolo essenziale nella distruzione degli agenti patogeni e nel mediare i processi infiammatori. Nelle malattie polmonari infiammatorie croniche, però, i neutrofili si accumulano nelle vie aeree e provocano un eccesso di NSP che causano la distruzione e infiammazione dei polmoni.
Si ritiene che brensocatib riduca gli effetti dannosi delle malattie infiammatorie come le bronchiectasie mediante l’inibizione della DPP1 e della sua attivazione degli NSP, riducendo l’attività dei neutrofili.
Lo studio ASPEN in breve
Nello studio ASPEN, un trial clinico randomizzato e controllato in doppio cieco vs. placebo, di fase 3, i ricercatori avevano randomizzato pazienti con bronchiectasie (con un rapporto di 1:1:1 per gli adulti e 2:2:1 per gli adolescenti) a trattamento con brensocatib (10 mg o 25 mg una volta al giorno) oppure con placebo. L’endpoint primario era rappresentato dal tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari (valutate da una commissione) nel corso di un periodo di 52 settimane.
Gli endpoint secondari, elencati in ordine gerarchico di analisi, erano: il tempo alla prima riacutizzazione durante il periodo di 52 settimane; la percentuale di pazienti rimasti senza riacutizzazioni alla settimana 52; la variazione di FEV1; il tasso annualizzato di riacutizzazioni gravi e la variazione nella qualità della vita.
Lo studio aveva reclutato 1.721 pazienti (1.680 adulti e 41 adolescenti) che erano stati randomizzati a trattamento con uno dei due dosaggi previsti di brensocatib o con placebo.
Risultati dell’analisi per sottogruppi
Nello studio ASPEN, pubblicato il mese scorso, era stato osservato, nei pazienti con bronchiectasie, che la monosomministrazione giornaliera di brensocatib (10 mg o 25 mg) era in grado di portare ad un tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari inferiore rispetto al placebo e che il declino della funzione polmonare (espresso come riduzione di FEV1) era minore al dosaggio di 25 mg del farmaco rispetto al placebo.
Nell’analisi per sottogruppi presentata al congresso, sono emersi i risultati seguenti:
1) Pazienti adolescenti: brensocatib 10 mg e 25 mg ha ridotto i tassi annualizzati di riacutizzazione rispetto al placebo (tassi annualizzati: 0,35 e 0,64 vs 0,87), con il 59% dei pazienti in entrambi i gruppi di dosaggio che sono rimasti liberi da riacutizzazioni rispetto al 35% dei pazienti del gruppo placebo. I pazienti adolescenti hanno anche registrato miglioramenti della funzione polmonare, misurata in base ai livelli di FEV₁), durante la somministrazione di entrambe le dosi di brensocatib, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno registrato un calo dei livelli di FEV1.
2) Impiego di macrolidi in terapia di mantenimento: brensocatib si è dimostrato efficace nei pazienti indipendentemente dall’impiego in terapia di mantenimento di macrolidi (senza o con). I tassi annualizzati di riacutizzazioni sono risultati più bassi con brensocatib (10 mg: 0,97/1,21; 25 mg: 0,98/1,21) rispetto al placebo (1,23/1,54) e una percentuale maggiore di pazienti è rimasta libera da riacutizzazioni in tutti i sottogruppi. Brensocatib 25 mg ha anche ridotto il declino di FEV₁ in entrambi i sottogruppi.
3) Livelli diversi di eosinofili nel sangue: brensocatib 10 mg e 25 mg ha ridotto i tassi annualizzati di riacutizzazione, ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione ed ha aumentato le probabilità di rimanere liberi da riacutizzazioni in entrambi i sottogruppi di pazienti con conta degli eosinofili nel sangue elevata (≥300/microlitro) o ridotta (<300/microlitro) al basale. Brensocatib 25 mg ha ridotto il declino della funzione polmonare e ha migliorato numericamente il punteggio del dominio dei sintomi respiratori della qualità della vita (QOL-B RSS) alla settimana 52 rispetto al placebo, indipendentemente dalla conta ematica degli eosinofili al basale.
Il commento allo studio
Soddisfazione per i nuovi dati dello studio ASPEN è stata espressa dai vertici dell’azienda responsabile dello sviluppo clinico del farmaco: “Queste nuove analisi di ASPEN – il più grande studio di Fase 3 sulle bronchiectasie – hanno dimostrato un’efficacia e una sicurezza costanti in tre gruppi chiave di pazienti, rafforzando il potenziale di brensocatib nel fornire benefici clinici significativi laddove non esistono attualmente trattamenti approvati”, ha dichiarato Martina Flammer, M.D., MBA, Chief Medical Officer di Insmed.
“L’ampiezza e la varietà dei nostri contributi scientifici all’ATS relativi a tutte le nostre molecole presenti in ambito respiratorio riflettono il nostro impegno e il nostro profondo orgoglio nel sostenere la ricerca che ha il potenziale di trasformare le cure per i pazienti affetti da gravi malattie”.