Psoriasi a placche: risultati di fase II promettenti per un nuovo inibitore orale a piccole molecole di TYK2/JAK1
Nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave il trattamento con l’agente sperimentale AC-201, un inibitore orale selettivo di TYK2/JAK1, ha ridotto significativamente la gravità della malattia con tutte e tre le dosi testate dopo 12 settimane, unitamente a un favorevole profilo di sicurezza, come indicato dai risultati di uno studio di fase II annunciati dalla compagnia sviluppatrice Accropeutics.
AC-201 è un nuovo inibitore orale a piccole molecole di TYK2 e JAK1, molto selettivo e potente, che si lega al loro dominio pseudo-chinasi (JH2) stabilizzando una conformazione autoinibitoria e riducendo l’attivazione delle vie infiammatorie a valle. A differenza degli inibitori pan-JAK, non influenza la via JAK2, il che potrebbe conferire un profilo di sicurezza migliore risparmiando la segnalazione ematopoietica coinvolta nell’eritropoiesi e nella trombopoiesi.
Il farmaco sperimentale è in fase di sviluppo per il trattamento di malattie infiammatorie immunomediate come la psoriasi e il lupus eritematoso sistemico. Ha completato con successo test tossicologici non clinici in vivo a lungo termine, inclusa la tossicità riproduttiva. Studi di fase I condotti su volontari sani in Australia e Cina hanno dimostrato un eccellente profilo di sicurezza e tollerabilità, supportando l’avanzamento alla fase II.
Queste sperimentazioni hanno mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose, nessun accumulo significativo del farmaco in caso di dosi multiple e assenza di effetti del cibo clinicamente rilevanti. Dosi basse e medie di AC-201 si sono dimostrate efficaci nell’inibire le citochine pro-infiammatorie che causano la psoriasi, in linea con il meccanismo d’azione della molecola.
Studio di fase II con dosaggi multipli
Questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha assegnato in modo casuale in rapporto 1:1:1:1 un totale di 145 pazienti cinesi con psoriasi a placche da moderata a grave a ricevere AC-201 25 mg due volte al giorno (BID), 50 mg due volte al giorno (BID) o 100 mg una volta al giorno (QD), oppure placebo.
L’endpoint primario era una riduzione di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area Severity Index (PASI 75) alla settimana 12. Gli endpoint secondari chiave includevano la risposta PASI 90 e un punteggio pari a 0/1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nello static Physician’s Global Assessment (sPGA).
Riduzione significativa della gravità della psoriasi con un favorevole profilo di sicurezza
Dopo 12 settimane i tassi di risposta PASI 75 sono stati pari all’8,1% per il placebo, al 31,4% per la dose da 25 mg BID (P=0,012 vs placebo), al 74,3% per la dose da 50 mg BID (P<0,001 vs placebo) e al 59,5% per la dose da 100 mg QD (P<0,001 vs placebo).
Il tasso di risposta PASI 90 è stato del 2,7% per il placebo, 20% per 25 mg BID (P=0,02), 48,6% per 50 mg BID (P<0,001) e 24,3% per 100 mg QD (P=0,007).
La percentuale di pazienti che ha raggiunto il punteggio 0/1 nel sPGA è stata rispettivamente del 5,4% con il placebo, 71,4% con 50 mg BID (P<0,001), 59,5% con 100 mg QD (P<0,001) e 31,4% con 25 mg BID (P=0,004).
Il trattamento con AC-201 è stato ben tollerato. Non si sono verificati eventi avversi gravi o eventi avversi che hanno portato all’interruzione definitiva dello studio. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è stata di gravità lieve o moderata, con infezioni delle vie respiratorie superiori e ipertrigliceridemia come i più comunemente segnalati.
I dati di fase II supportano AC-201 come promettente candidato terapeutico per la psoriasi a placche da moderata a grave. L’efficacia osservata alla dose di 50 mg BID, unita a un profilo di sicurezza favorevole, fornisce una solida motivazione per il passaggio agli studi di fase III. La selettività di AC-201 per TYK2/JAK1, unitamente alla sua farmacocinetica e tollerabilità ben caratterizzate, lo rendono un’aggiunta degna di nota alla pipeline di terapie mirate per le malattie autoimmuni e infiammatorie.
Ulteriori studi saranno cruciali per confermare la sicurezza a lungo termine e l’efficacia comparativa con le terapie esistenti.