Nelle pazienti con cancro al seno BRCA-mutato, il trattamento neoadiuvante con olaparib e chemioterapia differiti migliora la sopravvivenza
Nei pazienti con carcinoma mammario BRCA-mutato, il trattamento neoadiuvante con il PARP-inibitore olaparib somministrato a distanza di 48 ore dalla chemioterapia contenente carboplatino permette di migliorare in modo statisticamente significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia, oltre ad essere sicuro e ben tollerato. Lo mostrano i risultati di uno studio prospettico di piccole dimensioni di fase 2/3 PARTNER, appena pubblicati su Nature Communications.
L’aggiunta dell’inibitore di PARP con questa schedula di somministrazione ha prodotto un tasso di OS a 3 anni del 100% rispetto all’88,2% (P = 0,04) ottenuto dalla sola chemioterapia. Inoltre, la combinazione ha prodotto un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (EFS) e della sopravvivenza specifica per il tumore al seno (BCSS). Malgrado ciò, i risultati non hanno mostrato differenze significative nei tassi di risposta patologica completa (pCR): 64,1% nel braccio olaparib e 69,8% nel braccio di controllo.
Una nuova schedula
Uno degli aspetti evidenziati da questo studio, secondo gli sperimentatori, è l’importanza della tempistica di somministrazione dei farmaci. «Il lavoro preclinico, che ha consentito di progettare il braccio sperimentale dello studio PARTNER, aveva dimostrato che l’introduzione di un intervallo di 48 ore tra i trattamenti con carboplatino e olaparib poteva ridurre la tossicità, pur mantenendo l’attività antitumorale», scrivono Jean Abraham, della Cambridge University, e i coautori.
«I risultati clinici dimostrano che l’introduzione di un intervallo di 48 ore dopo l’inizio della chemioterapia contenente carboplatino, prima di iniziare l’olaparib, è stata decisiva per migliorare i risultati di sopravvivenza», precisano gli sperimentatori. Infatti, in un braccio di trattamento, poi abbandonato, dove si utilizzava uno schema che iniziava con olaparib e proseguiva con carboplatino, si erano ottenuti esiti peggiori. «Poiché entrambi gli schemi prevedevano la stessa dose e durata di olaparib, l’ordine di somministrazione degli agenti sembra la spiegazione più probabile dei diversi risultati di sopravvivenza», spiegano gli autori.
Secondo Joanne Mortimer, del City of Hope di Duarte, in California, che ha commentato i risultati, questo studio ribadisce l’importanza degli inibitori di PARP nel carcinoma mammario BRCA-mutato, in particolare nel carcinoma mammario triplo negativo. Inoltre, secondo l’esperta, sebbene si discuta molto sul valore della pCR come surrogato dell’esito della malattia, lo studio sembra suggerire che la pCR non è un surrogato valido nei pazienti con carcinoma mammario triplo negativo BRCA-mutato.
Premesse
La scoperta che l’inibizione di PARP con un singolo agente può eliminare selettivamente le cellule tumorali BRCA1/2-mutate ha aperto la strada a nuovi approcci terapeutici per pazienti con mutazioni germinali di BRCA e altre alterazioni a livello dei geni responsabili della risposta al danno del DNA (DDR), sottolineano Abraham e colleghi nell’articolo. In modo particolare, alcuni studi hanno dimostrato una maggiore efficacia dei PARP-inibitori nelle prime linee di terapia.
Nel cancro al seno triplo negativo, dove è si osservata un’aumentata incidenza di cancro con mutazioni germinali di BRCA, gli agenti chemioterapici che hanno come bersaglio le alterazioni dei geni coinvolti nella DDR costituiscono la base della terapia.
La forza e i limiti della combinazione
Mentre nel carcinoma mammario triplo negativo l’associazione tra raggiungimento della pCR con la terapia neoadiuvante e miglioramento della sopravvivenza è ben documentata, questa correlazione non è così sicura per altri tumori con mutazioni germinali di BRCA.
Nei pazienti con carcinoma mammario triplo negativo e mutazioni germinali di BRCA, la terapia neoadiuvante con un singolo PARP-inibitore ha prodotto tassi di pCR di circa il 40-45%, rispetto al 65-67% della combinazione con la chemioterapia. Entrambi gli agenti, sia quelli chemioterapici a base di platino sia gli inibitori di PARP, producono rotture del doppio filamento di DNA, ma quelli con platino inducono un danno maggiore. Dunque, la combinazione provoca un danno ancora superiore al DNA e produce un’attività antitumorale migliore rispetto a quella di ogni singolo agente, sebbene la mielotossicità rappresenti un fattore limitante.
Tuttavia, alcuni lavori preclinici, su cui si è basata la progettazione dello studio PARTNER, avevano dimostrato che se il danno provocato dal carboplatino al DNA delle cellule del midollo osseo si risolve entro le 48 ore, la successiva somministrazione del PARP-inibitore non lo danneggia ulteriormente, mentre può potenziare il danno al DNA nel tessuto tumorale.
Lo studio PARTNER
Lo studio PARTNER (NCT03150576) è un trial multicentrico randomizzato, controllato, in aperto, che ha reclutato pazienti in 23 centri del Regno Unito. Lo studio è stato disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia dell’aggiunta di olaparib alla chemioterapia neoadiuvante a base di platino in pazienti affetti da carcinoma mammario triplo negativo e/o mutazioni germinali di BRCA.
I partecipanti sono stati assegnati a tre bracci di trattamento neoadiuvante: un braccio trattato con la sola chemioterapia con carboplatino/paclitaxel, un braccio con la chemioterapia in combinazione con olaparib senza intervallo di somministrazione e l’ultimo con la chemioterapia più olaparib, con un intervallo di 48 ore tra la chemio e il PARP-inibitore.
L’analisi dei dati ha incluso 86 pazienti (39 nel braccio della combinazione e 45 nel braccio di controllo), dopo che il braccio con olaparib senza intervallo di somministrazione è stato interrotto. L’endpoint primario era il tasso di pCR, mentre gli endpoint secondari comprendevano OS, EFS, BCSS, sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS).
Vantaggio della combinazione sugli endpoint secondari e buona tollerabilità
Dopo un follow-up mediano di 42 mesi, tutti i principali endpoint secondari hanno mostrato vantaggi significativi o almeno numerici a favore della combinazione con olaparib somministrato secondo lo schema differito. La BCSS è risultata del 100% nel braccio sperimentale contro 88,2% nel braccio di controllo (P = 0,04), la EFS rispettivamente del 96,4% contro 80,1%, (P = 0,04), la RFS e DDFS entrambe del 96,4% contro 87,9%, (P = 0,20).
Sul fronte della sicurezza, nel braccio di olaparib è stato registrato un maggior numero di eventi avversi di grado ≥3 (76,9% contro 60,0%), fra cui trombocitopenia e neutropenia non febbrile.
Gli eventi avversi seri correlati a carboplatino e paclitaxel sono risultati più frequenti nel gruppo di controllo. Tuttavia, i tassi di interruzione del trattamento dovuti a tossicità sono risultati simili tra i gruppi di trattamento (7,7% contro 8,9%).
Bibliografia
J.E. Abraham, et al. Neoadjuvant PARP inhibitor scheduling in BRCA1 and BRCA2 related breast cancer: PARTNER, a randomized phase II/III trial. Nat Comm. 2025; doi: https://doi.org/10.1038/s41467-025-59151-0. leggi