Asma, metanalisi individua nella conta eosinofili e nei livelli elevati di FeNO dei fattori predittivi di attacchi asmatici gravi
Sia la conta degli eosinofili che i livelli di FeNO, due marcatori di infiammazione, sono fortemente predittivi di attacchi d’asma severo, consentendo potenzialmente di intensificare il trattamento in essere. Questo il responso di una metanalisi di dati a livello di paziente, provenienti da trial clinici randomizzati e controllati, recentemente pubblicata su The Lancet Respiratory Medicine (1), che suffraga l’incorporazione della conta degli eosinofili nel sangue e dei livelli di FeNO nella stratificazione del rischio clinico per una riduzione mirata del rischio.
Razionale e obiettivi della metanalisi
Gli attacchi d’asma sono eventi critici da prevedere e prevenire, data la loro incidenza su mortalità, morbilità e costi sanitari, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Il rischio viene solitamente valutato in base a fattori clinici e alla storia di attacchi precedenti, ma questi indicatori si manifestano solo dopo che il danno è avvenuto.
Alcuni trattamenti migliorano i sintomi senza ridurre il rischio di attacchi, e spesso bisogna aspettare un peggioramento della funzionalità polmonare per adattare la terapia. Una strategia più utile potrebbe, dunque, essere data dall’identificazione di fattori causali e trattabili, piuttosto che dalla mera gestione dei sintomi.
Negli ultimi dieci anni, è emerso che l’infiammazione di tipo 2 rappresenta una causa comune, misurabile e trattabile degli attacchi d’asma. Due biomarcatori accessibili – la conta di eosinofili nel sangue e i livelli di FeNO – permettono di rilevare questa infiammazione e, con il trattamento adeguato, di ridurre il rischio di attacchi. Questi marcatori sono efficaci in diverse forme di asma, dai casi lievi trattati con corticosteroidi a basso dosaggio, fino alle forme gravi trattate con farmaci biologici. Si configurano quindi come “tratti trattabili”, fondamentali per ridefinire le malattie delle vie aeree respiratorie.
Precedenti modelli predittivi non erano stati in grado di valutare completamente il valore combinato di questi biomarcatori. In questa meta-analisi basata su dati individuali, l’obiettivo è stato quello di quantificare il loro ruolo prognostico nel predire attacchi d’asma, integrando anche altre caratteristiche cliniche di base.
Disegno dello studio
In questa revisione sistematica della letteratura, con annessa metanalisi di trial clinici randomizzati (RCT), denominata ORACLE2 (Oxford Asthma Attack Risk Scale 2), è stata condotta un’analisi approfondita, finalizzata valutare il rischio di riacutizzazioni gravi di asma in pazienti trattati secondo schemi terapeutici fissi.
La ricerca ha incluso studi pubblicati tra il 1° gennaio 1993 e il 1° aprile 2021, previa consultazione del database MEDLINE. I criteri di inclusione prevedevano che gli studi avessero una durata minima di sei mesi e che fornissero dati sui livelli basali di eosinofili nel sangue e sui livelli di FeNO (frazione di ossido nitrico esalato), due biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2.
Sono stati considerati eleggibili solo i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con diagnosi di asma (di qualsiasi gravità), randomizzati al gruppo di controllo all’interno degli RCT. La selezione degli studi è stata effettuata manualmente da due revisori indipendenti, con il supporto di altri cinque in caso di risultati dubbi.
Per la metanalisi, gli autori degli studi eleggibili sono stati contattati per ottenere i dati individuali dei pazienti. L’analisi si è concentrata sulla frequenza delle riacutizzazioni gravi (definite come episodi che richiedevano almeno tre giorni consecutivi di corticosteroidi sistemici) e sul valore prognostico degli eosinofili e dei livelli di FeNO nei pazienti del gruppo di controllo.
Risultati principali
Complessivamente, sono stati identificati 976 studi potenzialmente rilevanti. Dopo uno screening automatico e una successiva valutazione manuale, sono stati selezionati 23 RCT provenienti da 19 pubblicazioni, per un totale di 6.513 partecipanti. La maggior parte di questi pazienti (il 92%) presentava asma di grado da moderato a grave. Durante il periodo di follow-up, che ha totalizzato 5.482 anni-persona, si sono verificati 4.615 episodi di riacutizzazione, con un tasso annualizzato di 0,84 attacchi per persona.
Passando alla metanalisi, i risultati hanno mostrato che un’elevata conta di eosinofili nel sangue o un livello di FeNO aumentato erano fortemente associati ad un rischio maggiore di attacchi di asma. In particolare, per ogni incremento di dieci volte nei valori rilevati di questi due biomarcatori, il rischio risultava aumentato del 48% per gli eosinofili (RR: 1,48) e del 44% per il FeNO (RR: 1,44), con un livello di certezza dell’evidenza giudicato “elevato” secondo il sistema GRADE.
L’effetto combinato di eosinofili e FeNO elevati era ancora più marcato rispetto a ciascun biomarcatore preso singolarmente.
Anche altri fattori clinici si sono rivelati importanti predittori: i pazienti con una storia precedente di riacutizzazioni presentavano un rischio quasi doppio rispetto a chi non ne aveva avute (RR: 1,94), mentre la severità di malattia (grave rispetto a moderata) aumentava il rischio di circa il 57%.
Il declino della funzione polmonare (misurato come riduzione percentuale di FEV1) e un peggioramento del controllo dell’asma (valutato tramite l’ACQ-5) sono risultati anch’essi associati ad un aumento del rischio di attacchi asmatici, sebbene più contenuto.
Un miglioramento nella reversibilità del broncodilatatore, al contrario, si associava ad una riduzione del rischio, in particolare nei pazienti con valori iniziali di reversibilità compresi tra 0% e 25%.
L’analisi ha anche evidenziato un’elevata eterogeneità tra gli studi inclusi, con un indice di concordanza (C-statistic) che variava tra 0,58 e 0,95, riflettendo differenze sostanziali nelle caratteristiche dei pazienti e della malattia tra i vari RCT. L’eterogeneità statistica tra gli studi, valutata con l’I², è risultata anch’essa significativa, con valori compresi tra 56% e 97%.
Limiti e implicazioni dello studio
In sintesi, questo studio conferma l’importanza clinica di eosinofili e FeNO come biomarcatori predittivi del rischio di riacutizzazioni asmatiche, suggerendo il loro potenziale utilizzo per una gestione più personalizzata e mirata dell’asma.
L’aumento del rischio relativo associato a questi biomarcatori, insieme ad altri importanti fattori clinici prognostici, suggerisce che il rischio assoluto legato all’infiammazione di tipo 2 è maggiore nei pazienti che presentano ulteriori fattori clinici di rischio. In particolare, un aumento di dieci volte dei livelli basali di eosinofili e FeNO è risultato associato, per ciascuno dei 2 biomarcatori, ad un rischio di attacco d’asma grave superiore di circa 1,4 volte. Variazioni di tale entità nei livelli di questi biomarcatori sono risultate simili a quelle che si osservano con l’inizio o la sospensione di una terapia antinfiammatoria.
Inoltre, l’effetto prognostico di eosinofili e FeNO si è rivelato più marcato rispetto a quello legato a differenze minime clinicamente significative nei valori iniziali di FEV1 o nel punteggio ACQ-5.
Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro (2), gli estensori del commento hanno notato come già «…una reversibilità moderata al broncodilatatore sia risultata associata ad un rischio ridotto di attacchi d’asma, un risultato controintuitivo che potrebbe riflettere un fenotipo più responsivo alle terapie standard, come i β-agonisti e i corticosteroidi, piuttosto che un vero meccanismo protettivo», hanno suggerito i commentatori.
«Questa nuova osservazione – aggiungono gli estensori dell’editoriale – richiede un’interpretazione prudente e ulteriori indagini sull’interazione tra reversibilità e rischio di asma».
Tra i limiti dello studio ammessi dagli stessi autori si segnala il fatto che Il ricorso a gruppi di controllo provenienti da studi controllati randomizzati ha comportato l’esclusione di pazienti non aderenti alla terapia o con comorbidità elevate, il che potrebbe ridurre la generalizzabilità dei risultati.
Bibliografia
1) Meulmeester FL, et al “Inflammatory and clinical risk factors for asthma attacks (ORACLE2): a patient-level meta-analysis of control groups of 22 randomised trials” Lancet Respir Med 2025; DOI: 10.1016/ S2213-2600(25)00037-2.
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2) Al-Ahmad M, Ali A “Inflammatory risks and asthma attacks: what comes next?” Lancet Respir Med 2025; DOI: 10.1016/S2213-2600(25)00057-8.
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