Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): dimostrata efficacia prolungata di adagrasib più pembrolizumab nello studio KRYSTAL-7
Nel contesto del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), la mutazione KRAS G12C rappresenta una delle alterazioni genetiche più comuni, con una prevalenza che raggiunge circa il 13% dei pazienti. Proprio per questa sottopopolazione, la combinazione terapeutica tra adagrasib e pembrolizumab si conferma una strategia promettente nel trattamento di prima linea, come dimostrano i dati aggiornati dello studio KRYSTAL-7 presentati all’European Lung Cancer Congress (ELCC) 2025.
Adagrasib è un inibitore selettivo e covalente della proteina KRAS G12C: agisce bloccando in modo irreversibile la forma attiva della proteina mutata, impedendone la segnalazione oncogenica e la proliferazione cellulare. Pembrolizumab, invece, è un anticorpo monoclonale anti-PD-1 che agisce potenziando la risposta immunitaria antitumorale, bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi.
Risposte durature in pazienti con alta espressione di PD-L1
Nella coorte dello studio che includeva pazienti con NSCLC avanzato e PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%, la combinazione tra adagrasib e pembrolizumab ha determinato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 59%, con una durata mediana della risposta (DOR) pari a 26,3 mesi. Si tratta di risultati di rilievo, soprattutto se paragonati ai tassi storici ottenuti con la sola immunoterapia in prima linea nei pazienti con alta espressione di PD-L1.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) ha raggiunto i 27,7 mesi, mentre il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 12 e 18 mesi è stato rispettivamente del 70% e del 62%. In termini di controllo della malattia, l’81% dei pazienti ha ottenuto un beneficio clinico (risposta completa, parziale o stabilità della malattia), a fronte di un tasso di progressione pari al 4%.
Questi dati, riferiti a una popolazione di 54 pazienti con età mediana di 66 anni, confermano l’efficacia prolungata della combinazione, anche in presenza di metastasi in sedi critiche come sistema nervoso centrale (20%), fegato (20%) e ossa (30%). Tutti i pazienti avevano una storia di fumo e il 94% presentava un istotipo adenocarcinoma.
Sicurezza gestibile con adeguati algoritmi
La sicurezza della combinazione adagrasib più pembrolizumab è risultata coerente con i profili già noti dei due farmaci. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) di qualsiasi grado si sono verificati nel 95% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi si trattava di eventi gestibili, come diarrea, nausea, vomito, aumento delle transaminasi (ALT e AST), affaticamento e inappetenza.
“Gli effetti avversi correlati al trattamento [TRAE] sono risultati coerenti con i profili di sicurezza noti di adagrasib e pembrolizumab e sono stati gestiti efficacemente con algoritmi consolidati”, ha affermato Marina Chiara Garassino dell’Università di Chicago.
Le tossicità di grado ≥3 hanno riguardato il 69% dei pazienti, ma in gran parte i sintomi sono stati affrontati con riduzioni della dose (48%) o interruzioni temporanee (67%) di adagrasib. Solo una minoranza ha dovuto sospendere in via definitiva uno dei due farmaci (7% per adagrasib, 17% per pembrolizumab) o entrambi (7%). Gli eventi avversi immunomediati, legati all’attività di pembrolizumab, sono stati osservati nel 22% dei casi, ma anche questi prevalentemente di grado lieve o moderato.
Le prospettive: confronto diretto in fase 3
Sulla scia dei risultati incoraggianti ottenuti finora, la fase 3 dello studio KRYSTAL-7 è attualmente in corso. Questa nuova fase prevede il confronto diretto tra la combinazione adagrasib più pembrolizumab e la monoterapia con pembrolizumab nei pazienti con NSCLC avanzato mutato KRAS G12C e PD-L1 ≥50% (NCT04613596).
“La fase 3 in corso dello studio KRYSTAL-7 sta reclutando pazienti con NSCLC avanzato/metastatico con mutazione KRAS G12C e PD-L1 del 50% o superiore per confrontare adagrasib più pembrolizumab in prima linea rispetto alla monoterapia con pembrolizumab [NCT04613596]”, ha dichiarato Garassino.
Se confermati, questi dati potrebbero condurre a un cambiamento degli standard terapeutici per questa popolazione specifica, introducendo un approccio combinato sin dalla prima linea di trattamento. L’uso congiunto di un inibitore diretto di KRAS G12C e di un checkpoint inhibitor si sta configurando come una strategia razionale per migliorare l’efficacia a lungo termine, contrastando la progressione precoce e sfruttando in modo sinergico le vulnerabilità molecolari del tumore.