I risultati dell’impiego di nerandomilast, un inibitore orale preferenziale della fosfodiesterasi 4B (PDE4B), in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica
Sono stati annunciati in un comunicato stampa emesso da Boehringer Ingelheim i risultati dettagliati degli studi di Fase III FIBRONEER™-IPF e FIBRONEER™-ILD sull’impiego di nerandomilast, un inibitore orale preferenziale della fosfodiesterasi 4B (PDE4B), in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e fibrosi polmonare progressiva (PPF), rispettivamente con e senza terapia antifibrotica di fondo.
In entrambi gli studi, nerandomilast ha raggiunto l’endpoint primario, riducendo significativamente il declino della capacità vitale forzata (FVC) [mL] in termini di variazione assoluta dal basale alla settimana 52, rispetto al placebo. Inoltre, il profilo di sicurezza e tollerabilità di nerandomilast è risultato in linea in entrambi gli studi, con tassi di interruzione permanente del trattamento simili a quelli del placebo.
I risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (1-2) e sono stati presentati come abstract alla conferenza internazionale dell’American Thoracic Society (ATS) 2025.
Disegno e risultati principali dei due studi
FIBRONEER-IPF
FIBRONEER™-IPF (NCT05321069) è stato uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nerandomilast per almeno 52 settimane in pazienti con IPF. Un totale di 1.177 pazienti in 36 Paesi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con nerandomilast 9 mg due volte al giorno (n=392), nerandomilast 18 mg due volte al giorno (n=392) o placebo due volte al giorno (n=393). La randomizzazione è stata stratificata in base all’impiego della terapia antifibrotica di fondo, con il 77,7% che era stato sottoposto a trattamento con nintedanib o pirfenidone al momento dell’arruolamento.
Considerando l’endpoint primario, le variazioni medie aggiustate della FVC alla settimana 52 sono state pari a:
• −114,7 ml (IC95%: da −141,8 a −87,5) nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg
• −138,6 ml (IC 95%: da −165,6 a −111,6) nel gruppo da 9 mg
• −183,5 ml (IC 95%: da −210,9 a −156,1) nel gruppo placebo.
La differenza aggiustata tra il gruppo nerandomilast 18 mg e il gruppo placebo è stata di 68,8 ml (IC 95%: da 30,3 a 107,4; P<0,001), mentre la differenza aggiustata tra il gruppo nerandomilast 9 mg e il gruppo placebo è stata di 44,9 ml (IC 95%, da 6,4 a 83,3; P=0,02).
Considerando l’endpoint primario nei pazienti stratificati in sottogruppi sottoposti a trattamento di background con farmaci antifibrotici, è emerso che le variazioni medie aggiustate della FVC alla settimana 52 sono state pari a:
a) Pazienti non sottoposti a terapia di background
• -70,4 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg
• -79,2 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg
• -148,7 ml nel gruppo placebo
b) Pazienti sottoposti a terapia di background con nintedanib
• -118,5 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg
• -130,7 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg
• -191,6 ml nel gruppo placebo
c) Pazienti sottoposti a terapia di background con pirfenidone
• -133,7 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg
• -201,8 ml nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg
• -197 ml nel gruppo placebo
L’endpoint secondario composito (tempo alla prima esacerbazione acuta di IPF, primo ricovero per causa respiratoria o evento fatale) non è stato raggiunto. L’evento avverso più frequente è stata la diarrea, riportata nel 16% dei pazienti del gruppo placebo, nel 31,1% di quelli del gruppo trattato con nerandomilast 9 mg e nel 41,3% di quelli del gruppo trattato con nerandomilast 18 mg. L’evento avverso che ha più frequentemente portato all’interruzione del trattamento in studio è stata la diarrea, con un’interruzione nell’1,8% dei pazienti del gruppo nerandomilast 9 mg, nel 6,1% di quelli del gruppo nerandomilast 18 mg e nello 0,5% dei pazienti del gruppo placebo.
Altri eventi avversi sono risultati equilibrati tra i gruppi di trattamento, senza squilibri specifici tra i gruppi nerandomilast e placebo per gli eventi avversi di particolare interesse, come vasculite, depressione, tendenze suicide o danno epatico indotto da farmaci.
Gli eventi avversi hanno portato più frequentemente all’interruzione del trattamento nei pazienti che assumevano una terapia antifibrotica di base, indipendentemente dal gruppo di trattamento. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 33%, 31% e 30% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, nerandomilast 9 mg e nerandomilast 18 mg. Eventi avversi fatali si sono verificati nel 5%, 4% e 2% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, nerandomilast 9 mg e nerandomilast 18 mg.
FIBRONEER-PPF
FIBRONEER™-ILD (NCT05321082) è stato uno studio di Fase III, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del nerandomilast per un periodo di almeno 52 settimane in pazienti con PPF. Un totale di 1.176 pazienti in 44 paesi è stato randomizzato, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con nerandomilast 9 mg due volte al giorno (n=393), nerandomilast 18 mg due volte al giorno (n=391) oppure placebo due volte al giorno (n=392). La randomizzazione è stata stratificata in base all’impiego della terapia antifibrotica di base, con il 43,5% dei pazienti in trattamento con nintedanib.
Considerando l’endpoint primario, le variazioni medie aggiustate della FVC alla settimana 52 sono state pari a:
• -84,6 ml (IC95%: -109,6 a -59,7) nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg
• -98,6 ml (IC95%: da -123,7 a -73,4) nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg
• −165.8 ml (IC95%: da -190,5 a -141) nel gruppo placebo
Considerando l’endpoint primario nei pazienti stratificati in sottogruppi sottoposti a trattamento di background con farmaci antifibrotici, è emerso che le variazioni medie aggiustate della FVC alla settimana 52 sono state pari a:
a) Pazienti non sottoposti a terapia di background
• −82,3 ml (IC95%: da -115.9 a -48.8) nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg
• −95,2 ml (IC95%: da -128,6 a -61,9) nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg
• -180,9 ml (IC95%: da -218,6 a -143,2) nel gruppo placebo
b) Pazienti sottoposti a terapia di background con nintedanib
• −87,8 ml (IC95%: da -125,4 a -50,2) nel gruppo trattato con nerandomilast 9 mg
• −102,9 mL (IC95%: da -141,2 a -64,5) nel gruppo trattato con nerandomilast 18 mg
• −180,9 mL (IC95%: da -218,6 a -143,2) nel gruppo placebo
Nerandomilast non ha raggiunto la significatività statistica per quanto riguarda l’endpoint secondario composito chiave (tempo al primo episodio di riacutizzazione acuta, ospedalizzazione per cause respiratorie o decesso), ma si è registrato un numero numericamente inferiore di decessi in entrambi i gruppi trattati: gruppo da 9 mg (n=33/8,4%), gruppo da 18 mg (n=24/6,1%) rispetto al placebo (n=50/12,8%).
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di nerandomilast è risultato in gran parte in linea con quanto osservato nello studio FIBRONEER™-IPF. L’evento avverso più frequente è stata la diarrea, riportata nel 24,7% dei pazienti del gruppo placebo, nel 29,5% di quelli del gruppo nerandomilast 9 mg due volte al giorno, e nel 36,6% di quelli del gruppo nerandomilast 18 mg due volte al giorno durante le 52 settimane di trattamento.
Non sono emerse differenze rilevanti tra i gruppi nerandomilast e placebo relativamente agli eventi avversi di particolare interesse, come vasculite, depressione o tendenze suicide. Gli eventi avversi che più frequentemente hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati il “peggioramento della condizione” (cioè il peggioramento della fibrosi polmonare), che ha portato alla sospensione nell’1,5% dei pazienti del gruppo da 9 mg, nell’1% di quelli del gruppo da 18 mg e nel 3,1% di quelli del gruppo placebo, e la diarrea, che ha determinato l’interruzione nell’1,3%, 2,6% e 0,5% dei pazienti, rispettivamente, in questi gruppi.
L’incidenza di eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento è risultata generalmente simile tra i pazienti che assumevano una terapia di base con nintedanib e quelli che non la assumevano. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 35,2% dei pazienti trattati con placebo, nel 31,8% con nerandomilast 9 mg e nel 33,2% con nerandomilast 18 mg. Gli eventi avversi con esito fatale sono stati riportati nel 5,1% dei pazienti trattati con placebo, nel 3,6% con nerandomilast 9 mg e nel 2,0% con nerandomilast 18 mg.
I commenti agli studi
Soddisfazione per i risultati degli studi è stata espressa dai ricercatori e dai vertici dell’azienda responsabile dello sviluppo clinico di nerandomilast.
“A fronte delle numerose sfide affrontate dalla comunità scientifica per ottenere nuovi dati clinici, la IPF (fibrosi polmonare idiopatica) e la PPF (fibrosi polmonare progressiva) continuano ad avere un impatto devastante sui pazienti”, ha dichiarato Toby Maher, M.D., Ph.D., Professore di Medicina Clinica presso la Keck School of Medicine, USC Los Angeles.
“Il fatto che due studi di fase III abbiano raggiunto l’endpoint primario rappresenta un importante progresso per la comunità scientifica, evidenziando il potenziale di nerandomilast di rispondere in modo significativo ai bisogni ancora insoddisfatti dei pazienti, sia come monoterapia sia in combinazione con i trattamenti attuali”.
“La fibrosi polmonare idiopatica e la fibrosi polmonare progressiva sono condizioni devastanti, con una persona su due che muore entro cinque anni dalla diagnosi di IPF. Nonostante questa dura realtà, la ricerca in corso potrebbe offrire nuove possibilità ai pazienti, poiché esiste ancora la necessità di terapie aggiuntive”, ha dichiarato Shashank Deshpande, Responsabile della divisione Human Pharma e Membro del Consiglio di Amministrazione di Boehringer Ingelheim. “I più recenti dati su efficacia, sicurezza e tollerabilità del nerandomilast suggeriscono il suo potenziale nel rispondere ai bisogni di chi è colpito da IPF e PPF.”
A che punto è l’iter regolatorio di nerandomilast
Nerandomilast ha ottenuto la Breakthrough Therapy Designation dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento dell’IPF nel febbraio 2022 e per il trattamento della PPF nell’aprile 2025. La FDA statunitense ha recentemente concesso la revisione prioritaria alla New Drug Application (NDA) per nerandomilast nell’IPF, con una data di inizio prevista per il quarto trimestre del 2025. È stata depositata presso la FDA anche una NDA per nerandomilast nella PPF. Le domande di autorizzazione per nerandomilast nell’IPF e nella PPF sono in corso di esame anche in Cina e nell’Unione Europea, con la presentazione di domande in altre aree geografiche.
Fonte: comunicato stampa
Bibliografia di riferimento
1) Richeldi L, et al. (2025) Nerandomilast in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. In: NEJM. 2025.
2) Maher TM, et al. (2025) Nerandomilast in patients with progressive pulmonary fibrosis. In: NEJM. 2025.