Nel trattamento delle manifestazioni cutanee del lupus eritematoso cutaneo la terapia con l’inibitore della tirosina-chinasi 2 deucravacitinib ha raggiunto gli endpoint primari di efficacia
Nel trattamento delle manifestazioni cutanee del lupus eritematoso cutaneo la terapia con l’inibitore della tirosina-chinasi 2 deucravacitinib ha raggiunto gli endpoint primari di efficacia nello studio di fase II PAISLEY-CLE, come condiviso al congresso 2025 dell’American Academy of Dermatology (AAD).
A differenza di uno studio precedente, limitato a pazienti con lupus eritematoso sistemico, il trial multinazionale PAISLEY-CLE ha arruolato soggetti con pazienti con le forme più comuni di lupus eritematoso cutaneo (CLE), ovvero il lupus eritematoso discoide (DLE) e la forma subacuta del CLE (SCLE).
I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere deucravacitinib 3 mg due volte al giorno, deucravacitinib 6 mg due volte al giorno oppure il placebo, assegnando 25 pazienti a ciascun braccio di trattamento attivo e 24 pazienti al braccio placebo.
Le caratteristiche basali nei tre gruppi erano simili, con un’età media di circa 45 anni e oltre due terzi di donne in ciascun braccio. Circa il 75% dei soggetti presentava una severità CLASI-A (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index and Activity) al basale >10 punti, ovvero un’infiammazione mucocutanea almeno moderata.
Beneficio evidente già dopo 4 settimane
Come riferito dalla relatrice Victoria Werth, responsabile della Divisione di Dermatologia del Veteran’s Administration Medical Center di Philadelphia, entrambe le dosi di deucravacitinib testate si sono dimostrate superiori al placebo per l’endpoint primario di variazione percentuale del punteggio CLASI-A.
«La differenza tra i pazienti in trattamento attivo e quelli sottoposti al placebo era già sostanziale alla settimana 4, e i punteggi CLASI-A per i soggetti pazienti trattati con deucravacitinib continuavano a migliorare rispetto al placebo alla fine delle 16 settimane di trattamento. A quel punto, ai pazienti nel braccio placebo è stata data la possibilità di passare al farmaco attivo».
Rispetto alla riduzione del 28,4% del punteggio CLASI-A vs al basale a 16 settimane tra i pazienti trattati con placebo, le diminuzioni del 47,5% nel braccio deucravacitinib 3 mg (P=0,0670) e del 50% nel braccio 6 mg (P=0,0385) sono state più elevate. Anche le riduzioni medie di 9,3 punti (P=0,0425) e 8,7 punti (P=0,0805) del punteggio CLASI-A nei gruppi deucravacitinib 3 mg e 6 mg sono state superiori a quella media di 5,3 punti nel braccio placebo.
Il vantaggio per i gruppi di trattamento attivo è stato superiore anche relativamente alle risposte a CLASI 50 e CLASI 70. Nel primo caso la percentuale di pazienti che ha raggiunto tale risultato è stata più che doppia con deucravacitinib 3 mg rispetto al placebo (56,7% vs 19,0%, P=0,0092), mentre per l’endpoint CLASI 70 il vantaggio è stato più che triplicato (49,5% vs 15,9%, P=0,0284).
Nessun segnale significativo di sicurezza
«In linea con il profilo di sicurezza noto di deucravacitinib, solo un numero limitato di effetti collaterali è stato più frequente con entrambe le dosi di deucravacitinib rispetto al placebo, tra cui cefalea (12,0%, 4,2% e 0% rispettivamente nei gruppi trattati con deucravacitinib 3 mg, deucravacitinib 6 mg e placebo), dermatite acneiforme (8%, 20,8% e 0% rispettivamente) e infezioni delle vie respiratorie superiori (8,0%, 12,5% e 4,2% rispettivamente)» ha osservato Werth.
Non sono stati segnalati eventi avversi cardiovascolari o infezioni opportunistiche, ma i tassi di infestazioni o infezioni gravi sono stati più elevati nei gruppi attivi 3 mg (4,0%) e 6 mg (4,2%) rispetto al gruppo placebo (0%). Non si sono verificate interruzioni dello studio per eventi avversi, anche se due pazienti (8%) in ciascun braccio di trattamento attivo, rispetto a nessuno nel braccio placebo, hanno richiesto l’interruzione della terapia.
I marcatori di laboratorio per la creatinchinasi, i test di funzionalità epatica, le piastrine, l’emoglobina e i linfociti sono rimasti generalmente invariati nel corso dello studio.
Attesa per i futuri dati di fase III
I risultati di questo studio fanno seguito a quelli del trial di fase II PAISLEY-SLE, pubblicato nel 2022, nel quale 363 pazienti con LES sono stati randomizzati a ricevere una di tre dosi di deucravacitinib (3 o 6 mg due volte al giorno, 12 mg una volta al giorno) o placebo in 162 centri in 17 paesi. L’endpoint primario era il punteggio dello SLE Responder Index 4 (SRI-4) alla settimana 32.
Per la dose di deucravacitinib risultata più efficace, 3 mg due volte al giorno, l’odds ratio (OR) di una riduzione di almeno 4 punti nello SRI-4 è stato quasi tre volte maggiore (OR 2,8, P<0,001) rispetto al placebo, con un vantaggio in termini di odds ratio delle altre due dosi rispetto al placebo di 1,9 con 6 mg (P=0,02) e di 1,6 con 12 mg (P=0,08).
Nel complesso questi risultati hanno aumentato le aspettative per gli studi di fase III POETYK SLE 1 e POETYK SLE 2 in corso, che sono in fase di reclutamento dei pazienti e che potrebbero supportare l’approvazione di deucravacitinib per questa nuova indicazione in caso di conferma dei dati di sicurezza ed efficacia.
«Gli inibitori della TYK2 sono molto promettenti come trattamenti di nuova generazione per il LES, anche nei pazienti con lupus cutaneo» ha commentato Eric Morand, responsabile della Reumatologia presso il Monash Health di Melbourne, Australia. «Tuttavia non è sicuro se saranno utilizzati da soli o in combinazione, a patto che gli studi di fase III siano positivi».