Colangite biliare primitiva, il farmaco orale sperimentale linerixibat riduce il prurito e migliora la qualità del sonno
Nei pazienti con colangite biliare primitiva il trattamento con il farmaco orale sperimentale linerixibat ha migliorato il prurito colestatico e la qualità del sonno, come mostrato dai risultati dello studio randomizzato di fase III GLISTEN presentati al congresso 2025 della European Association for the Study of the Liver (EASL)
La colangite biliare primitiva (PBC) è una malattia epatica autoimmune cronica che causa un’infiammazione e una cicatrizzazione dei piccoli dotti biliari nel fegato, portando a colestasi, fibrosi e, in alcuni casi, cirrosi e insufficienza epatica. È una condizione rara che colpisce principalmente le donne.
Circa il 90% dei pazienti con PBC manifesta prurito e circa la metà prova un prurito significativo, spesso associato a disturbi del sonno e depressione, con un importante impatto sulla qualità di vita.
Come sottolineato al congresso dal relatore Gideon Hirschfield del Toronto Centre for Liver Disease presso l’Università di Toronto, in Canada, l’acido ursodesossicolico, la terapia primaria per la colangite biliare primitiva, non tratta il prurito, mentre i trattamenti di seconda linea sono stati studiati solo in pazienti selezionati in base a criteri biochimici di ammissione per la PBC. Inoltre, ha aggiunto, le terapie per il prurito hanno evidenze limitate di efficacia e una scarsa tollerabilità. Permane quindi un chiaro bisogno insoddisfatto di terapie antiprurito specifiche per la condizione.
Linerixibat è un inibitore orale sperimentale del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT, ileal bile acid transporter), che viene assorbito in misura minima e blocca il riassorbimento degli acidi biliari nell’intestino tenue, ritenuti i fattori scatenanti del prurito colestatico, riducendone le quantità circolanti. Sia la Fda che l’Ema hanno concesso la designazione di farmaco orfano a linerixibat per il trattamento del prurito colestatico nei pazienti con colangite biliare primitiva.
Uno studio multinazionale vs placebo
Lo studio di fase III GLISTEN, multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, condotto in 19 paesi, tra cui America, Europa, Cina e Giappone, ha coinvolto 238 partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale, in rapporto 1:1, a ricevere linerixibat 40 mg due volte al giorno oppure placebo per 24 settimane.
I pazienti eleggibili presentavano colangite biliare primitiva con prurito da moderato a grave ed erano autorizzati ad assumere farmaci concomitanti per la malattia e/o il prurito. L’età media era di 54,7 anni nel gruppo linerixibat e di 57 anni nel gruppo placebo.
La stragrande maggioranza (95%) dei soggetti in entrambi i gruppi era costituita da donne con una storia piuttosto lunga di PBC. Oltre la metà dei partecipanti aveva riferito di provare prurito grave e circa la metà assumeva una terapia concomitante per gestire il prurito.
Riduzione significativa del prurito e della sua interferenza sul sonno
I pazienti trattati con linerixibat hanno ottenuto una riduzione significativa del punteggio relativo al prurito dal basale a 24 settimane rispetto a quelli sottoposti al placebo, con variazioni medie del punteggio di -2,86 rispetto a -2,15 su una scala a 10 punti (dove 0 rappresenta l’assenza di prurito e 10 il peggior prurito immaginabile, P=0,001).
«L’effetto del farmaco si manifesta rapidamente» ha affermato Hirschfield, osservando che la variazione media con linerixibat è stata di -1,78 rispetto a -1,07 con placebo alla settimana 2 (P<0,001).
Linerixibat ha anche ridotto l’interferenza del prurito sul sonno, con una variazione media di -2,77 rispetto a -2,24 con il placebo (P=0,024). Inoltre un numero maggiore di pazienti nel gruppo linerixibat ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo del prurito rispetto al placebo alla settimana 24 (56% vs 43%, P nominale = 0,043).
Hirschfield ha riconosciuto che l’effetto placebo ha rappresentato un problema significativo, ma ha fatto presente che è stata osservata una netta separazione tra le curve di trattamento e quelle del placebo dopo sole due settimane dal basale.
Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato coerente con quanto emerso negli studi precedenti. Gli eventi avversi sono stati prevalentemente gastrointestinali, con diarrea segnalata nel 61% dei pazienti nel braccio linerixibat rispetto al 18% nel braccio placebo, e dolore addominale riscontrato rispettivamente nel 18% e nel 3% dei casi.
Eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificati nel 14% dei pazienti nel braccio linerixibat e nel 5% nel braccio placebo.
«Linerixibat ha davvero le potenzialità per essere la prima terapia globale indicata per il prurito nella colangite biliare primitiva» ha concluso il relatore.
Referenze
Hirschfield G et al. Linerixibat significantly improves cholestatic pruritus in PBC: results of the pivotal phase 3 GLISTEN trial. EASL 2025; Abstract GS-011.