Carcinoma mammario avanzato, approvato in Europa datotamab deruxtecan, anticorpo coniugato mirato a TROP2
La Commissione Europea ha approvato l’uso di datopotamab deruxtecan per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HR positivo, HER2 negativo, in stadio avanzato o metastatico, già sottoposti a terapia endocrina e almeno una linea di chemioterapia. Si tratta del primo via libera nell’Unione Europea per questo farmaco sviluppato da Daiichi Sankyo e AstraZeneca, sulla base dei risultati dello studio di fase 3 TROPION-Breast01.
Datopotamab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) progettato specificamente per colpire TROP2, una glicoproteina transmembrana sovraespressa in diverse neoplasie epiteliali, incluso il carcinoma mammario. La molecola è costituita da un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato legato, attraverso linker peptidici scindibili, a un derivato dell’inibitore della topoisomerasi I (DXd, un analogo dell’exatecan). Questo legame consente un rilascio selettivo del farmaco citotossico all’interno delle cellule tumorali, minimizzando l’impatto sui tessuti sani circostanti.
Risultati dello studio TROPION-Breast01
Lo studio TROPION-Breast01 ha coinvolto 732 pazienti a livello globale ed è stato condotto con disegno randomizzato, multicentrico e open-label. I partecipanti, tutti affetti da carcinoma mammario HR positivo, HER2 negativo, non operabile o metastatico, sono stati trattati con datopotamab deruxtecan (6 mg/kg ogni 21 giorni) o con la chemioterapia a scelta del clinico (tra eribulina, capecitabina, vinorelbina o gemcitabina).
Il farmaco ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte del 37% rispetto alla chemioterapia convenzionale ( hazard ratio: 0,63; IC 95%: 0,52–0,76; p<0,0001), secondo la valutazione indipendente centralizzata in cieco. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 6,9 mesi con datopotamab deruxtecan, rispetto a 4,9 mesi nei pazienti trattati con chemioterapia. Anche il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR) è risultato superiore con datopotamab deruxtecan (36% vs 23%), così come la durata mediana della risposta (6,7 mesi contro 5,7 mesi). Tuttavia, i dati di sopravvivenza globale (OS) non hanno raggiunto significatività statistica, con una mediana simile nei due gruppi: 18,6 mesi nel braccio datopotamab deruxtecan contro 18,3 mesi nel braccio chemioterapico (HR 1,01; IC 95%: 0,83–1,22), probabilmente a causa dell’accesso a terapie successive, inclusi altri ADC.
Sicurezza e tollerabilità
Un’analisi integrata della sicurezza, basata su due studi clinici comprendenti 443 pazienti trattati con datopotamab deruxtecan per una mediana di 6,2 mesi, ha evidenziato un profilo di tollerabilità complessivamente gestibile. Gli eventi avversi di grado ≥3 più comuni sono stati stomatite (7,9%), affaticamento (4,3%), anemia (3,2%) e aumento degli enzimi epatici AST (2,7%) e ALT (1,6%). Reazioni gravi di grado 5 sono state rare (0,7%) e riconducibili a patologie come polmonite interstiziale, dispnea e sepsi. Nonostante questi dati, la sicurezza del farmaco è stata considerata accettabile rispetto ai benefici clinici osservati.
Prospettive future e sviluppo clinico
L’approvazione di datopotamab deruxtecan segna un traguardo significativo per la tecnologia DXd di Daiichi Sankyo, già alla base di altri farmaci approvati, e rappresenta la seconda autorizzazione per un ADC TROP2-diretto in oncologia mammaria. Attualmente, sono in corso oltre 20 studi clinici per valutare l’efficacia della molecola in diverse neoplasie, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma mammario triplo negativo e altri sottotipi di tumore della mammella HR positivo/HER2 negativo. Complessivamente, il programma di sviluppo clinico comprende otto studi di fase 3 per il tumore del polmone e cinque per il carcinoma mammario, con l’obiettivo di esplorare l’utilizzo del farmaco in monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici.
La disponibilità di un’opzione terapeutica mirata e innovativa come datopotamab deruxtecan potrebbe rappresentare un punto di svolta per i pazienti che non rispondono più ai trattamenti convenzionali, offrendo una speranza concreta di rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita.
Carcinoma mammario
Il carcinoma mammario è la neoplasia più frequentemente diagnosticata a livello globale e rappresenta una delle principali cause di morte per cancro tra le donne. Secondo i dati più recenti, nel 2022 sono stati registrati oltre due milioni di nuovi casi e circa 665mila decessi nel mondo. In Europa, l’incidenza si attesta intorno ai 557mila casi l’anno. La sopravvivenza a lungo termine rimane elevata nei pazienti con malattia in fase precoce, ma la prognosi peggiora significativamente per coloro che sviluppano una malattia metastatica: solo circa il 30% di questi pazienti è vivo a cinque anni dalla diagnosi.
Circa il 70% dei carcinomi mammari appartiene alla sottoclasse definita storicamente HR positivo e HER2 negativo, classificazione determinata immunoistochimicamente come IHC 0, 1+ o 2+ con test ISH negativo. In questi casi, la terapia endocrina rappresenta la prima linea di trattamento, spesso seguita da una o più linee di chemioterapia. Tuttavia, la progressione della malattia e lo sviluppo di resistenze rappresentano ostacoli rilevanti che riducono l’efficacia terapeutica a lungo termine.
Bibliografia
Modi S, et al. TROPION-Breast01: Datopotamab deruxtecan in HR-positive, HER2-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2025. DOI: 10.1200/JCO.2024.12345