Per i pazienti con Malattia di Crohn fibrostenosante, importanti dati di fase 2 su una piccola molecola orale a rilascio intestinale
Sono stati annunciati durante il congresso Digestive Disease Week (DDW) 2025 i dati late-breaking interim dello studio clinico di fase 2a STENOVA1 su AGMB-129, un inibitore orale a rilascio intestinale della ALK5 (TGF-β RI), sviluppato per il trattamento della malattia di Crohn fibrostenosante (FSCD) che dimostrano sicurezza e tollerabilità favorevoli.
Si stima che circa il 50% dei pazienti con malattia di Crohn sviluppi fibrosi a livello intestinale, con conseguente formazione di stenosi (restringimenti) e ostruzioni, più frequentemente localizzate nell’ileo terminale. Queste stenosi causano sintomi ostruttivi quali nausea, vomito e dolore intenso postprandiale, che portano a modifiche dietetiche, malnutrizione e spesso interventi chirurgici. Nonostante l’elevata necessità terapeutica, ad oggi non esistono trattamenti farmacologici approvati per la FSCD.
STENOVA è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 103 pazienti sintomatici affetti da FSCD. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere AGMB-129 a due diversi dosaggi (200 mg due volte al giorno oppure 100 mg una volta al giorno) oppure placebo, per 12 settimane, in aggiunta alla terapia standard, compresi i biologici antinfiammatori. I centri coinvolti si trovano in Stati Uniti, Canada ed Europa.
L’analisi ad interim ha incluso i primi 44 pazienti trattati per 12 settimane e ha dimostrato che l’endpoint primario, ovvero la sicurezza e tollerabilità favorevoli di AGMB-129, è stato raggiunto per entrambi i dosaggi. La frequenza e la gravità degli eventi avversi sono risultate simili tra i gruppi di trattamento, incluso il placebo. Non sono emersi segnali di tossicità cardiaca, effetti pro-infiammatori, né alterazioni nei parametri di laboratorio, segni vitali, esami fisici o ECG.
Lo studio ha inoltre raggiunto due endpoint secondari predefiniti: farmacocinetica (PK) e coinvolgimento del target. I dati PK hanno evidenziato una bassissima esposizione sistemica ad AGMB-129 e un’elevata esposizione al suo principale metabolita inattivo MET-158. Questi risultati sono coerenti con i dati precedenti ottenuti in soggetti sani e confermano il profilo intestinale di AGMB-129 nei pazienti FSCD.
Il coinvolgimento del target, valutato tramite trascrittomica su biopsie mucosali prelevate a livello delle stenosi ileali al momento del reclutamento e alla settimana 12, ha mostrato una significativa riduzione delle vie fibrotiche (p=0.0036) e infiammatorie (p<0.0001) nel gruppo ad alto dosaggio rispetto al placebo. È stata inoltre osservata una tendenza positiva costante per il gruppo ad alto dosaggio rispetto al placebo anche in vari endpoint esplorativi, tra cui il questionario sui sintomi correlati alla stenosi (S-PRO) e la severità della malattia valutata con il punteggio endoscopico SES-CD (centrally read).
Lo studio STENOVA ha completato l’arruolamento e i risultati finali su tutti i 103 pazienti sono attesi nel quarto trimestre del 2025.
“La malattia di Crohn fibrostenosante rappresenta un’area a elevato bisogno clinico insoddisfatto. I risultati interim dello studio STENOVA presentati al DDW mostrano il potenziale di AGMB-129 come candidato farmacologico innovativo per questi pazienti,” ha dichiarato il Dr. Florian Rieder, Vicepresidente del Dipartimento di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione alla Cleveland Clinic. “I dati relativi al coinvolgimento del target indicano un potenziale effetto combinato anti-infiammatorio e anti-fibrotico di AGMB-129, in aggiunta alla terapia standard. Inoltre, la coerenza delle tendenze positive osservate in vari endpoint clinici esplorativi dopo 12 settimane è molto promettente.”
Come funziona AGMB-129
AGMB-129 è una piccola molecola orale a rilascio intestinale, inibitore dell’ALK5 (TGF-β RI), attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento della malattia di Crohn fibrostenosante. Il TGF-β è un noto mediatore della fibrosi. AGMB-129 è stato progettato specificamente per inibire l’attività di ALK5/TGF-β a livello del tratto gastrointestinale. Il rapido metabolismo epatico di primo passaggio limita l’esposizione sistemica clinicamente rilevante, potenzialmente offrendo un profilo di sicurezza migliorato rispetto agli inibitori sistemici della stessa classe. In uno studio di fase 1 su soggetti sani, AGMB-129 è risultato ben tollerato a tutti i dosaggi testati. Inoltre, lo studio ha evidenziato un’elevata esposizione locale nell’ileo senza esposizione sistemica rilevante, dimostrando che il meccanismo d’azione intestinale può funzionare efficacemente anche nell’uomo. AGMB-129 ha ricevuto la Fast Track Designation dalla FDA statunitense.