Malattia di Still ad insorgenza in età adulta: i farmaci biologici più efficaci dei farmaci di fondo convenzionali
I pazienti con malattia di Still ad insorgenza in età adulta presentano una probabilità molto più elevata di raggiungere una remissione duratura quando sono trattati inizialmente con farmaci biologici rispetto ai corticosteroidi o ai DMARDcs.
Questo il responso di uno studio retrospettivo di coorte, recentemente pubblicato su The Lancet Rheumatology, che suffraga l’approccio terapeutico con DMARDb di prima linea in questa popolazione di pazienti.
Razionale e obiettivi dello studio
La malattia di Still è una condizione infiammatoria rara che comprende manifestazioni articolari (artrite) associate a sintomi sistemici come febbre e rash cutanei. Storicamente, il termine veniva utilizzato per descrivere la forma ad esordio in età adulta, mentre nei bambini una condizione clinicamente molto simile è denominata artrite idiopatica giovanile sistemica (sJIA). Tuttavia, evidenze recenti suggeriscono che si tratti di un’unica entità nosologica, differenziata unicamente dall’età di esordio, portando così a un uso crescente del termine “malattia di Still” per entrambe le forme.
L’impiego di farmaci biologici è frequente nella gestione della forma adulta, con una preferenza per gli inibitori dell’interleuchina-1 (IL-1) come anakinra e canakinumab, in contrasto con altre forme di artrite infiammatoria in cui vengono generalmente impiegati gli anti-TNF.
Le linee guida più recenti raccomandano il ricorso agli inibitori di IL-1, sebbene tali indicazioni si basino principalmente su dati empirici e studi condotti nella sJIA. Nonostante ciò, gli studi registrativi dei farmaci biologici nella malattia di Still ad esordio in età adulta hanno frequentemente mancato gli endpoint primari, pur ottenendo in alcuni casi l’approvazione regolatoria.
Lo scopo del nuovo studio è stato quello di analizzare in modo critico l’efficacia e la sicurezza dei farmaci biologici, con particolare attenzione agli inibitori dell’IL-1, nel trattamento della malattia di Still ad esordio adulto. Inoltre, è stata valutata l’appropriatezza delle attuali strategie terapeutiche alla luce delle somiglianze cliniche con la sJIA e della discrepanza tra i risultati degli studi clinici e le decisioni regolatorie.
Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno analizzato i dati provenienti da una coorte di pazienti con malattia di Still ad esordio in età adulta, arruolati a partire dal 2007. L’analisi ha incluso un totale di 86 pazienti: 44 trattati inizialmente con farmaci biologici e 42 con DMARD convenzionali e/o corticosteroidi.
L’età media alla diagnosi era di circa 40 anni e la maggioranza dei partecipanti (circa il 60%) era di sesso femminile. Tra coloro che avevano iniziato la terapia con un farmaco biologico come primo DMARD, l’85% era stato trattato con anakinra; tuttavia, reazioni nel sito di iniezione hanno comportato un cambio di farmaco nel 25% dei casi, con passaggio a canakinumab. Inoltre, cinque pazienti erano stati sottoposti a trattamento con l’inibitore di IL-6 tocilizumab. Nel gruppo trattato con DMARD convenzionali, il 71% era in terapia esclusiva con corticosteroidi, mentre la maggior parte dei restanti pazienti era in terapia con metotrexato in combinazione con steroidi.
Le analisi statistiche hanno incluso una tecnica chiamata “ponderazione” (o weighting, in inglese), utilizzata per correggere o compensare delle differenze tra i gruppi che potrebbero influenzare i risultati. Questa ha tenuto conto di alcuni potenziali fattori confondenti rilevanti, come i livelli sierici di ferritina, che risultavano circa doppi nei pazienti trattati con farmaci biologici rispetto al gruppo con DMARDcs.
Passando ai risultati, dallo studio è emerso che, dopo 72 settimane di follow-up, il 50% dei pazienti trattati con DMARDb come terapia di prima linea ha raggiunto la remissione sostenuta libera da eventi, rispetto al 12% dei pazienti trattati con farmaci convenzionali.
Dopo gli aggiustamenti statistici per i potenziali fattori confondenti, la probabilità di raggiungere la remissione sostenuta libera da eventi — endpoint primario dello studio — è risultata oltre sette volte superiore nei pazienti trattati con biologici rispetto a quelli trattati con DMARD convenzionali (OR:7,2; IC95%: 2,50–36,64).
Tra gli eventi considerati nella definizione dello “status libero da eventi” rientravano sia il cambiamento di terapia, sia una vasta gamma di condizioni note per essere associate alla malattia di Still o ai trattamenti impiegati, comprese le complicanze da uso cronico di steroidi.
Il cambiamento di terapia è risultato l’evento più frequentemente registrato. In un’analisi di sensibilità in cui tale parametro non veniva considerato come evento clinico rilevante, il vantaggio osservato dei farmaci biologici rispetto alla terapia convenzionale si è notevolmente ridotto, perdendo significatività statistica (OR:1,54; P=0,26).
Analisi secondarie ed eventi avversi
Dall’analisi dei sottogruppi è emerso che gli inibitori di IL-1 sembrano essere più efficaci rispetto a tocilizumab, inibitore di IL-6. Tra i cinque pazienti che hanno iniziato la terapia con tocilizumab, solo due hanno raggiunto l’endpoint primario di remissione sostenuta libera da eventi. Tre pazienti hanno proseguito il trattamento con tocilizumab fino alla settimana 72, uno ha interrotto il farmaco passando a canakinumab, mentre un altro ha sospeso completamente la terapia nonostante fosse in remissione.
Tuttavia, a causa del numero estremamente limitato di pazienti trattati con tocilizumab, gli autori sottolineano che non è possibile trarre conclusioni definitive sulla superiorità degli inibitori di IL-1 rispetto a quelli di IL-6 come trattamento di prima linea.
Una delle complicanze più gravi della malattia di Still ad esordio adulto è la sindrome da attivazione macrofagica (MAS), potenzialmente letale. Nel presente studio, due pazienti appartenenti al gruppo trattato con DMARDcs sono deceduti a causa di MAS. Al contrario, nel gruppo trattato con biologici non si sono verificati casi di MAS né decessi.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici del lavoro. Tra questi si segnalano, in primis, il disegno retrospettivo osservazionale dello studio, che potrebbe lasciare spazio a fattori confondenti non misurati nonostante l’aggiustamento per le covariate note. Inoltre, oltre al sottodimensionamento statistico relativo alla valutazione dell’impiego di tocilizumab segnalato sopra, gli autori dello studio hanno ammesso di non essere stati in grado di stratificare i pazienti dello studio in base alla specifica presentazione clinica (malattia cronica articolare vs. malattia sistemica).
Ciò detto, nel complesso lo studio fornisce evidenze a favore di maggiori benefici per la salute derivanti dall’impiego dei DMARDb come terapia di prima linea, rispetto ai DMARDcs, nei pazienti con malattia di Still ad insorgenza in età adulta.
Tali risultati contribuiscono a colmare un’importante lacuna conoscitiva e suffragano l’approccio terapeutico basato sull’impiego precoce dei farmaci biologici in questa popolazione di pazienti.
Infine, i dati ottenuti potrebbero essere utili per la progettazione di futuri studi clinici randomizzati, in particolare per il calcolo della dimensione del campione e l’impiego di un endpoint combinato.
Bibliografia
Kernder A, et al “First-line biological versus conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug therapy in adult-onset Still’s disease: a multicentre, retrospective, propensity weighted cohort study” Lancet Rheumatol 2025; DOI: 10.1016/S2665-9913(25)00023-2.
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