E’ noto dalla letteratura che Il calo dei livelli di estrogeni durante la menopausa coincide con il picco di incidenza di artrite reumatoide (AR) nel sesso femminile
Sia lo stato postmenopausale che la ridotta esposizione agli estrogeni nel corso della vita possono aumentare il rischio di sviluppare un’artrite infiammatoria (IA) e un’artrite reumatoide (AR) sieronegative agli anticorpi anticitrullinati (ACPA).
Queste le conclusioni di uno studio pubblicato su Rheumatology e condotto da ricercatori olandesi.
Razionale e obiettivi dello studio
E’ noto dalla letteratura che Il calo dei livelli di estrogeni durante la menopausa coincide con il picco di incidenza di artrite reumatoide (AR) nel sesso femminile; ciò suggerisce un possibile ruolo degli estrogeni nel concorrere alla patofisiologia di questa condizione clinica.
Tuttavia, non è ancora chiaro in quale fase dello sviluppo dell’artrite gli estrogeni esercitino il loro effetto. Inoltre, mancano studi che abbiano analizzato le fasi finali della progressione dell’AR, in particolare la transizione dall’artralgia clinicamente sospetta (CSA) all’artrite clinicamente conclamata.
Su questi presupposti è stato concepito il nuovo studio, nel corso del quale i ricercatori hanno voluto verificare la fondatezza dell’ipotesi secondo la quale una minore esposizione agli estrogeni nel corso della vita potesse essere associata ad un rischio maggiore di sviluppare artrite infiammatoria (IA) nelle donne con CSA.
Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio, avente un disegno longitudinale, ha coinvolto 2 coorti indipendenti di pazienti con CSA per un totale di 433 donne. In questo modo, i ricercatori hanno potuto esaminare l’associazione esistente tra i fattori legati alla menopausa e il rischio di sviluppare IA e AR, concentrandosi sulla distinzione tra sottogruppi di malattia ACPA-positivi e ACPA-negativi. Le donne incluse nelle 2 coorti erano affette da artralgia di recente insorgenza a rischio di progredire verso l’AR ma senza artrite clinica al basale. I dati relativi allo stato menopausale e all’esposizione agli estrogeni nel corso della vita sono stati raccolti tramite questionari. Le pazienti sono state seguite per 2 anni o finché non hanno sviluppato una IA confermata da un reumatologo.
Complessivamente, le pazienti dello studio avevano un’età media di 44 anni; il 26% delle pazienti della coorte 1 e il 28% di quelle della coorte 2 erano in postmenopausa. Le donne in postmenopausa rispetto a quelle in premenopausa erano generalmente più anziane (57 vs 38 anni; P <0m05) e più frequentemente presentavano sieropositività agli ACPA.
Passando ai risultati, è emerso che, nella coorte 1, l’11% delle donne aveva sviluppato una IA in un follow-up mediano di 24 mesi, con un rischio maggiore per le donne in postmenopausa rispetto a quelle in premenopausa (22% vs 8%; hazard ratio [HR]: 2,8; IC95%: 1,2-6,4). Risultati simili sono stati riscontrati nella coorte 2; il 18% delle pazienti aveva sviluppato IA nel corso di un follow-up mediano di 18 mesi, con le donne in postmenopausa nuovamente a rischio maggiore (32% vs 13%; HR: 2,6; IC95%: 1,01-6,4).
Stratificando le pazienti delle due coorti in base alla sierologia degli ACPA, è stato osservato che la condizione di postmenopausa era significativamente associata ad un incremento del rischio di IA ACPA-negativa (HR: 2,9; IC95%: 1,1-8) ma non di IA ACPA-positiva (HR: 0,8; IC95%:0,4-1,9). Inoltre, tra le pazienti che avevano sviluppato l’IA, il 70% soddisfaceva i criteri per l’AR alla diagnosi, con risultati simili quando l’AR è stata analizzata come outcome.
I risultati delle analisi di sensibilità hanno mostrato che l’età da sola non costituiva un fattore di rischio per l’IA tra le donne in premenopausa, a suggerire che l’aumento del rischio di IA era dovuto alla menopausa piuttosto che all’età.
Per quanto riguarda l’esposizione agli estrogeni nel corso della vita, ogni anno riproduttivo in più era associato ad un rischio inferiore di IA ACPA-negativa (HR: 0,88; IC95%: 0,78-0,99), così come ogni anno ovulatorio in più (HR: 0,88; IC95%: 0,78-0,99).
Da ultimo, la menopausa precoce (≤45 anni) ha aumentato significativamente il rischio di IA ACPA-negativa (HR:6,03; IC95%: 1,34-27,1).
Implicazioni cliniche e limiti dello studio
Lo studio suggerisce che lo stato post-menopausale rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di AR sieronegativa per gli ACPA nella fase in cui i sintomi iniziano a manifestarsi (fase di rischio sintomatico). Non si esclude che questo effetto possa iniziare anche prima, nella fase pre-sintomatica, ma i dati mostrano che il rischio si manifesta chiaramente nella transizione verso la malattia. Questo è rilevante perché la maggior parte dei fattori di rischio noti (come il fumo o la predisposizione genetica HLA-SE) influenzano principalmente lo sviluppo dell’AR ACPA-positiva.
Altri fattori di rischio, come l’obesità e il lavoro fisico, sembrano influenzare sia l’AR ACPA-positiva che quella ACPA-negativa in fasi diverse del processo patologico. Tuttavia, lo studio evidenzia che i cambiamenti ormonali legati alla menopausa rappresentano un fattore specifico per lo sviluppo dell’AR ACPA-negativa nella fase in cui i sintomi iniziano a comparire.
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso alcuni limiti metodologici dello studio. In primis, per stimare l’esposizione agli estrogeni, si è usato il numero di anni riproduttivi e ovulatori come indicatori indiretti, mentre sarebbe stato utile includere dati più precisi, come gli anni di impiego dei contraccettivi orali o delle terapie ormonali sostitutive. Queste ultime, spesso impiegate in menopausa, sono note per il loro possibile effetto protettivo contro l’AR, ma i dati sul loro impiego non erano, purtroppo, disponibili.
Un altro limite riguarda l’affidabilità dei questionari usati per raccogliere informazioni sulla menopausa, che potrebbero aver introdotto errori di memoria. Ad esempio, le donne potrebbero aver indicato età diverse per la menopausa, riferendosi all’ultima mestruazione o ai primi sintomi, invece che al criterio medico di un anno senza ciclo. Inoltre, il campione di studio era ridotto, includendo solo donne e, per alcune analisi, solo quelle in postmenopausa, limitando così il numero di variabili di aggiustamento.
Bibliografia
Heutz JW et al. Shorter reproductive time span and early menopause increase the risk of ACPA-negative inflammatory arthritis in postmenopausal women with clinically suspect arthralgia. Rheumatology (Oxford). Published online February 14, 2025. doi:10.1093/rheumatology/keaf083
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