Fino a tempi recenti, i dati sugli effetti collaterali della terapia CAR-T nelle malattie autoimmuni erano rassicuranti ma ora spunta la sindrome LICATS
Negli ultimi anni, la terapia con cellule T a recettore chimerico dell’antigene (CAR-T) ha trasformato il panorama terapeutico di diverse malattie ematologiche e, più recentemente, inizia ad essere valutata anche nelle patologie autoimmuni refrattarie.
In particolare, le terapie commerciali come axicabtagene ciloleucel e lisocabtagene maraleucel) entrambe aventi come bersaglio il CD19, stanno mostrando risultati promettenti in pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES), sclerosi sistemica e miopatie infiammatorie idiopatiche. Il meccanismo d’azione di queste terapie si fonda sulla modificazione genetica dei linfociti T del paziente, che vengono ingegnerizzati ex vivo per esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere l’antigene CD19 presente sulle cellule B, responsabili della produzione di autoanticorpi. Una volta reinfusi, i linfociti T CAR-T eliminano selettivamente le cellule B, inducendo una profonda deplezione e potenzialmente “resettando” il sistema immunitario.
LICATS: una nuova sindrome tossica organo-specifica
Fino a tempi recenti, i dati sugli effetti collaterali della terapia CAR-T nelle malattie autoimmuni erano rassicuranti, con un’incidenza molto bassa di eventi avversi gravi come la sindrome da rilascio di citochine (CRS) o la neurotossicità, tipici invece del trattamento delle neoplasie ematologiche. Tuttavia, uno studio osservazionale tedesco pubblicato su The Lancet Rheumatology ha identificato una nuova sindrome, denominata “local immune effector cell-associated toxicity syndrome” (LICATS), che interessa circa il 75% dei pazienti trattati con CAR-T anti-CD19 per malattie autoimmuni.
LICATS si manifesta con reazioni transitorie e localizzate negli organi già colpiti dalla malattia autoimmune di base. Ad esempio, nei pazienti con miopatie si osservano aumenti di creatinina chinasi e sintomi muscolari, mentre nei soggetti con interessamento renale si rileva un peggioramento temporaneo della funzione renale. La pelle e i reni risultano gli organi più frequentemente coinvolti3. La sindrome insorge mediamente 10 giorni dopo l’infusione delle CAR-T e si risolve spontaneamente in circa 11 giorni, senza lasciare esiti. Nella maggior parte dei casi (65%) i sintomi sono lievi e non richiedono trattamento, mentre nel 30% dei casi è necessario ricorrere a corticosteroidi. Solo in tre pazienti si è resa necessaria l’ospedalizzazione, ma nessuno ha sviluppato forme gravi tali da richiedere terapia intensiva.
Meccanismo d’azione e ipotesi patogenetiche di LICATS
Il meccanismo alla base della sindrome LICATS sembra essere strettamente correlato all’azione delle CAR-T anti-CD19. Queste cellule, una volta reinfuse, migrano nei tessuti bersaglio e determinano una profonda deplezione delle cellule B, comprese quelle infiltrate negli organi danneggiati dalla malattia autoimmune. Il processo di “pulizia immunologica” avviato dalle CAR-T provoca una risposta infiammatoria locale, probabilmente mediata anche dall’attivazione di cellule mieloidi, come suggerito dalle biopsie effettuate su alcuni pazienti3. È importante sottolineare che LICATS si sviluppa esclusivamente durante la fase di aplasia delle cellule B e non rappresenta una riacutizzazione della malattia di base, ma piuttosto una conseguenza del profondo rimodellamento immunitario indotto dalla terapia.
A differenza della CRS, caratterizzata da sintomi sistemici come febbre e ipotensione, LICATS si presenta con manifestazioni localizzate e di entità generalmente lieve. Questa distinzione è fondamentale per evitare errori di interpretazione clinica e trattamenti immunosoppressivi non necessari.
Efficacia clinica e sicurezza: lo stato dell’arte
L’efficacia della terapia CAR-T anti-CD19 nelle malattie autoimmuni è stata documentata in diversi studi clinici e case series. Nei pazienti con LES refrattario, sclerosi sistemica e miopatie infiammatorie, la terapia ha indotto remissioni durature, spesso permettendo la sospensione completa dei farmaci immunosoppressori convenzionali. In una coorte di 39 pazienti, il 97% ha ricevuto MB-CART 19.1 e solo un paziente KYV-101; la durata mediana del follow-up è stata di 11 mesi. Tutti i pazienti hanno mostrato una drastica riduzione dell’attività di malattia, con remissioni cliniche e sierologiche prolungate.
Gli eventi avversi gravi sono risultati rari: non sono stati osservati casi di CRS di grado elevato, neurotossicità o citopenie prolungate, e la maggior parte dei pazienti ha raggiunto uno stato di immunosoppressione-free al termine del follow-up. Anche la riduzione dei livelli di immunoglobuline è stata moderata e non si sono registrati aumenti significativi delle infezioni opportunistiche.
Prospettive future e questioni aperte
Nonostante i risultati incoraggianti, rimangono alcune questioni aperte. La sindrome LICATS, pur essendo generalmente benigna, richiede ulteriori studi per chiarirne la frequenza, la fisiopatologia e l’impatto a lungo termine, soprattutto quando coinvolge organi critici come il polmone o il cuore. Gli esperti sottolineano la necessità di studi clinici controllati e di ampie casistiche per confermare la sicurezza e l’efficacia della terapia CAR-T nelle malattie autoimmuni, nonché per definire protocolli di gestione ottimali degli effetti collaterali specifici.
Un altro aspetto da esplorare riguarda la possibilità che LICATS sia sottostimata anche nei pazienti oncologici trattati con CAR-T, dove tuttavia la distribuzione tissutale delle cellule bersaglio differisce rispetto alle patologie autoimmuni. Infine, la sfida futura sarà quella di individuare biomarcatori predittivi di rischio e di risposta, al fine di personalizzare ulteriormente la terapia e minimizzare i rischi per i pazienti.
Bibliografia
Hagen M, Taubmann J, Bucci L, et al. Local immune effector cell-associated toxicity syndrome in CAR T-cell treated patients with autoimmune disease: an observational study. The Lancet Rheumatology. 2025. leggi
Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease – A Case Series With Follow-Up. New England Journal of Medicine. 2024. leggi
Bhandari S, Bhandari S, Bhandari S. Chimeric antigen receptor T cell therapy for the treatment of autoimmune diseases. Annals of Medicine and Surgery. 2023; 85: 40-48. leggi
Frontiers in Immunology. CD19 CAR-T cell therapy: a new dawn for autoimmune rheumatic diseases? 2024. leggi
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