I risultati dello studio clinico di fase 3 ESSENCE, volto a valutare l’efficacia della somministrazione settimanale sottocutanea di semaglutide 2,4 mg in adulti affetti da MASH
Il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato i risultati della parte 1 dello studio clinico di fase 3 ESSENCE, volto a valutare l’efficacia della somministrazione settimanale sottocutanea di semaglutide 2,4 mg in adulti affetti da MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica) con fibrosi epatica da moderata ad avanzata (stadio 2 o 3). I risultati evidenziano i benefici epatici e cardiometabolici apportati dalla semaglutide nelle persone con MASH e fibrosi epatica moderata o avanzata (stadio 2 o 3).
La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) è una malattia cronica progressiva del fegato, potenzialmente fatale se non trattata. Colpisce circa 1 persona su 20 negli Stati Uniti, e il 20% dei pazienti può sviluppare cirrosi. La MASH rappresenta la seconda causa di trapianto di fegato negli adulti americani.
Spesso asintomatica nelle fasi iniziali, questa condizione è particolarmente diffusa tra le persone con sovrappeso o obesità, con una prevalenza stimata di 1 caso su 3 in questa popolazione. L’accumulo di grasso epatico può causare infiammazione e fibrosi severa, evolvendo nel tempo in cirrosi o carcinoma epatico.
La fibrosi avanzata (stadio 3 o superiore) è correlata a un aumento significativo della mortalità epatica e generale.
Semaglutide, agonista del recettore GLP-1 approvato per diabete tipo 2 e obesità, ha dimostrato benefici anche su cuore e reni. In uno studio di fase 2, semaglutide (0,4 mg giornalieri) ha ottenuto una risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi nel 59% dei pazienti contro il 17% del placebo. La riduzione della fibrosi non è risultata statisticamente significativa.
Attualmente solo il resmetirom ha ricevuto un’approvazione accelerata dalla FDA per il trattamento della MASH con fibrosi epatica moderata (stadio 2 o 3), ma servono nuove opzioni terapeutiche. Lo studio ESSENCE riporta i risultati intermedi di efficacia su 800 pazienti trattati per 72 settimane con semaglutide settimanale (2,4 mg), mostrando effetti promettenti su MASH e comorbidità cardiovascolari.
Obiettivo dello studio ESSENCE
Tra maggio 2021 e aprile 2023, 1197 pazienti con MASH confermata da biopsia e fibrosi epatica di stadio 2 o 3 sono stati randomizzati (rapporto 2:1) per ricevere semaglutide sottocutaneo 2,4 mg una volta a settimana o placebo per 240 settimane. I risultati qui riportati si riferiscono a un’analisi intermedia a 72 settimane su 800 pazienti (534 con semaglutide, 266 con placebo).
Le caratteristiche basali erano simili tra i gruppi: età media 56 anni, BMI 34,6, 57% donne, 68,8% con fibrosi stadio 3, e 55,9% con diabete tipo 2. I pazienti provenivano principalmente da Nord America, Europa e Asia.
Risultati
La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi si è verificata nel 62,9% dei pazienti trattati con semaglutide rispetto al 34,3% con placebo (differenza stimata: 28,7%, p<0,001). La riduzione della fibrosi senza peggioramento della steatoepatite è avvenuta nel 36,8% dei pazienti con semaglutide contro il 22,4% con placebo (differenza: 14,4%, p<0,001).
Il 32,7% dei pazienti con semaglutide ha mostrato sia risoluzione della MASH che riduzione della fibrosi (vs. 16,1% con placebo, p<0,001). Il peso corporeo è diminuito in media del 10,5% con semaglutide e del 2,0% con placebo. Anche i marker non invasivi (ELF score, stiffness epatica, enzimi epatici) sono migliorati maggiormente con semaglutide. Riscontri positivi anche su glicemia, insulino-resistenza, infiammazione sistemica e profilo lipidico. Meno progressione della fibrosi è stata osservata nei pazienti con stadio 2.
“La parte 1 dello studio ESSENCE dimostra l’efficacia di semaglutide 2,4 mg sugli elementi istologici chiave della MASH, potenzialmente in grado di rallentare la progressione verso cirrosi ed epatopatia terminale,” ha dichiarato Arun Sanyal, autore principale, responsabile dello studio e direttore dello Stravitz-Sanyal Institute for Liver Disease and Metabolic Health presso la Virginia Commonwealth University. “Si tratta di un risultato cruciale, considerato il forte legame tra MASH e le altre patologie cardiometaboliche.”
In parallelo, la FDA ha accettato la domanda integrativa di autorizzazione all’immissione in commercio (sNDA) per semaglutide 2,4 mg nel trattamento della MASH non cirrotica in adulti con fibrosi epatica da moderata ad avanzata, concedendo la Revisione Prioritaria. Questo significa che l’autorità regolatoria statunitense esaminerà la richiesta in sei mesi invece dei consueti nove.
“Novo Nordisk continua a esplorare il potenziale di semaglutide nel trattamento delle condizioni metaboliche e cardiovascolari, inclusa la MASH, una patologia per la quale le opzioni terapeutiche sono ancora molto limitate,” ha affermato Anna Windle, vicepresidente senior per lo Sviluppo Clinico e Affari Regolatori di Novo Nordisk. “I risultati pubblicati sul NEJM ci incoraggiano, e auspichiamo di poter offrire presto questa opzione terapeutica a più pazienti.”
Sicurezza
I dati sulla sicurezza emersi dallo studio ESSENCE sono coerenti con il profilo noto di semaglutide: nessun nuovo segnale di sicurezza è stato identificato. Gli eventi avversi più comuni sono stati di tipo gastrointestinale, inclusi: nausea (36,3% semaglutide vs 13,2% placebo); diarrea (26,9% vs 12,2%); stitichezza (22,3% vs 8,4%); vomito (18,6% vs 5,6%)
Solo il 2,6% dei pazienti trattati ha interrotto lo studio per eventi avversi, contro il 3,3% nel gruppo placebo. Inoltre, l’88% dei partecipanti ha raggiunto e mantenuto la dose target di 2,4 mg per tutta la durata della fase 1.
L’analisi espansa ha incluso anche test non invasivi (NITs) per la valutazione della salute epatica, quali: elastografia a vibrazione controllata (VCTE); test ELF (Enhanced Liver Fibrosis); biomarcatore PRO-C3
Sebbene questi dati siano stati considerati endpoint secondari non corretti per molteplicità, mostrano miglioramenti nei pazienti trattati con semaglutide rispetto al placebo.
Benefici a vari livelli
La parte 2 dello studio, attualmente in corso, si propone di dimostrare che il trattamento con semaglutide riduce il rischio di eventi clinici correlati al fegato dopo 240 settimane.
La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), parte dello spettro MASLD, è strettamente correlata a obesità, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e renali. È una patologia in crescita a livello globale come causa di malattia epatica terminale.
In questo studio clinico di fase 3, semaglutide (2,4 mg/settimana) ha mostrato benefici significativi rispetto al placebo nella risoluzione della steatoepatite e nella regressione della fibrosi, con un maggiore calo di peso nei pazienti trattati. I risultati sono stati positivi indipendentemente da diabete, obesità, età, sesso o stadio della fibrosi. Anche i marcatori non invasivi di salute epatica (AST, ALT, rigidità epatica, FAST, ELF, PRO-C3) hanno mostrato miglioramenti con semaglutide.
Tuttavia, lo studio presenta alcuni limiti: pochi pazienti Black, mancanza di dati su alcol, genetica e composizione corporea. Inoltre, il numero ridotto di pazienti magri limita le conclusioni per questa sottopopolazione.
Conclusioni degli autori
Rispetto allo studio di fase 2, questo trial dimostra un’efficace regressione della fibrosi, probabilmente grazie alla maggiore numerosità, al dosaggio settimanale più elevato e a una selezione pazienti più mirata. I risultati istologici positivi sono confermati anche da miglioramenti nei test non invasivi (AST, ALT, stiffness epatica, ELF, FAST, PRO-C3), che sono sempre più riconosciuti come associati a benefici clinici.
Il 56% dei pazienti aveva diabete tipo 2 e il 73% era obeso. Semaglutide ha migliorato significativamente glicemia, insulino-resistenza e altri parametri cardiometabolici. Questi benefici sono cruciali, come precisano gli autori, poiché la disfunzione metabolica è un fattore causale della MASH. Di conseguenza, semaglutide affronta la causa alla radice della malattia, offrendo un approccio terapeutico completo al fegato e alle comorbidità associate.
L’89,3% dei pazienti ha mantenuto il trattamento fino alla settimana 72. Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza, e gli eventi avversi, per lo più gastrointestinali, erano coerenti con quanto già noto sul farmaco.
Nel complesso, lo studio conferma la superiorità di semaglutide rispetto al placebo nella riduzione istologica della MASH e della fibrosi epatica.
Arun J Sanyal et al., Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025 Apr 30.