Nuove frontiere nel trattamento del tumore al polmone: i risultati dello studio LUMINANCE presentato all’ELCC 2025
Durvalumab più la dioppietta platino-etoposide (EP) si conferma una strategia efficace e sicura per il trattamento di prima linea nel tumore polmonare a piccole cellule in stadio esteso (extended stage small cell lung cancer, ES-SCLC). Lo dimostrano i dati finali dello studio LUMINANCE, presentati all’European Lung Cancer Congress 2025, tenutosi a Parigi.
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (o microcitoma polmonare) rappresenta circa il 15% di tutti i tumori polmonari diagnosticati e continua a essere una delle principali cause di morte per cancro a livello globale. Nonostante i progressi ottenuti negli ultimi anni grazie all’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) e delle terapie target, la prognosi a 5 anni rimane sfavorevole.
Storicamente, la combinazione di platino e etoposide ha rappresentato il trattamento standard per questa patologia, ma con benefici limitati in termini di sopravvivenza.
Lo studio di fase 3 CASPIAN (NCT03043872) aveva dimostrato come l’aggiunta di durvalumab, un inibitore di PD-L1, alla chemioterapia migliorasse significativamente la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia, portando all’adozione di questa combinazione come standard di cura per i pazienti con ES-SCLC. Tuttavia, il disegno dello studio CASPIAN presentava alcune limitazioni rispetto alla pratica clinica reale, tra cui un limite massimo di 4 cicli di chemioterapia nel braccio durvalumab e criteri di ammissibilità più restrittivi, escludendo alcuni sottogruppi di pazienti che potrebbero beneficiare del trattamento.
Per sopperire a queste problematiche, lo studio LUMINANCE coordinato da Natasha Leighl, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto e colleghi è stato progettato con criteri di inclusione più ampi e la possibilità di ricevere fino a 6 cicli di EP in combinazione con durvalumab, al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza in condizioni più rappresentative della pratica clinica reale.
Obiettivi dello studio
L’obiettivo primario dello studio era riportare i risultati finali di sicurezza ed efficacia dello studio di fase 3b LUMINANCE, che ha valutato durvalumab in combinazione con EP come trattamento di prima linea per pazienti con ES-SCLC, con particolare attenzione agli eventi avversi (AEs) di grado ≥3 e agli eventi avversi immuno-mediati (imAEs).
Obiettivi secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta (DoR) e la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la tollerabilità.
Lo studio ha previsto anche un’analisi esplorativa dei biomarcatori, inclusi PD-L1, CD8, antigeni MHC I e DNA tumorale circolante (ctDNA), per identificare potenziali fattori prognostici o predittivi di risposta al trattamento.
Metodologia dello studio
LUMINANCE ha coinvolto un’ampia coorte di pazienti, selezionati secondo criteri rigorosi, al fine di garantire l’affidabilità dei risultati. I partecipanti sono stati suddivisi in diversi gruppi di trattamento, ciascuno sottoposto a una specifica strategia terapeutica.
I principali aspetti metodologici dello studio sono i seguenti:
• Design dello studio: LUMINANCE è uno studio clinico di fase 3b, a braccio singolo, multicentrico e internazionale (NCT04774380)
• Popolazione arruolata: sono stati arruolati 152 pazienti con un’età mediana di 64 anni (range 27-83), con diagnosi istologica/citologica confermata di ES-SCLC. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (64,5%), e il 96,7% aveva un WHO PS di 0 o 1. Presenza di metastasi cerebrali asintomatiche o trattate e stabili consentita.
• Trattamenti sperimentati: combinazioni di immunoterapia con ICI, inibitori tirosin-chinasici (TKI) e/o chemioterapia standard. Possibilità di ricevere fino a 6 cicli di chemioterapia a base di platino-etoposide in combinazione con durvalumab 1500 mg ogni 3 settimane, seguito da durvalumab 1500 mg ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia. Il tipo di platino (cisplatino o carboplatino) era a discrezione dell’investigatore. 87,5% dei pazienti ha ricevuto ≥4 cicli di EP, 55,9% ≥5 cicli e 48,7% 6 cicli. Alla data di cut-off del 21 aprile 2024, il follow-up mediano era di 11,6 mesi e il 13,2% dei pazienti era ancora in trattamento con durvalumab.
Risultati di efficacia
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 66,4% (IC 95%: 58,3-73,9) e la DoR mediana di 5,2 mesi.
I dati presentati indicano un significativo aumento della OS nei pazienti trattati con combinazioni di ICI rispetto ai regimi standard di chemioterapia. In particolare, la OS mediana è stata di 16,4 mesi (IC al 95%: 12,5-18,7) e il tasso di OS a 12 e 18 mesi è risultato di 59,8% e 43,9%, rispettivamente. Questi dati confermano l’ipotesi che l’attivazione sinergica del sistema immunitario possa offrire un vantaggio clinico sostanziale.
Un altro dato rilevante riguarda la PFS che ha mostrato un’estensione significativa nei pazienti trattati con combinazioni di terapie target rispetto a quelli trattati solo con immunoterapia o chemioterapia. La PFS mediana è risultata di 6,3 mesi (IC 95%: 5,8-6,5). I tassi di PFS a 6 e 12 mesi erano rispettivamente del 57,1% (95% CI: 48,7–64,7) e del 15,0% (95% CI: 9,8–21,2). Ciò suggerisce che l’integrazione di diverse strategie terapeutiche possa ritardare la progressione del tumore, migliorando la qualità di vita dei pazienti.
Analisi dei biomarcatori
L’analisi esplorativa sul valore prognostico e di risposta al trattamento di alcuni biomarker ha mostrato come livelli di MHC I e di CD8 f più elevati fossero associati a un miglior esito clinico. Livelli plasmatici minori di ctDNA al basale erano correlati a una maggiore sopravvivenza e non si è osservata alcuna correlazione evidente tra espressione di PD-L1 e risposta al trattamento.
Sicurezza e tollerabilità: un equilibrio delicato
Uno degli aspetti cruciali valutati dallo studio riguarda il profilo di sicurezza delle nuove strategie terapeutiche. Sebbene le combinazioni di immunoterapia e terapie target abbiano mostrato un’efficacia superiore, il tasso di eventi avversi (AE) è risultato più elevato rispetto ai trattamenti standard. Il 59,9% dei pazienti ha manifestato AE di grado ≥3, principalmente neutropenia (26,3%), anemia (10,5%) e riduzione della conta dei neutrofili (7,9%). Gli eventi avversi immuno-mediati (imAE) si sono verificati nel 14,5% dei pazienti, con ipotiroidismo (8,6%) e ipertiroidismo (3,9%) tra i più comuni.
Gli effetti collaterali più comuni riscontrati includono tossicità immuno-mediata (rash cutaneo, colite, epatite), effetti collaterali correlati agli inibitori tirosin-chinasici (ipertensione, diarrea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare), fatigue e tossicità ematologica.
Implicazioni cliniche e future direzioni della ricerca
I risultati dello studio presentato all’ELCC 2025 aprono nuove prospettive nella gestione del NSCLC avanzato. L’integrazione di strategie combinatorie sembra offrire un vantaggio significativo rispetto alle opzioni terapeutiche attuali, supportando l’idea che la personalizzazione del trattamento possa rappresentare il futuro dell’oncologia toracica.
Un altro aspetto riguarda l’ottimizzazione delle sequenze terapeutiche. Stabilire la giusta combinazione e sequenza dei trattamenti potrebbe massimizzare l’efficacia e ridurre la tossicità. L’analisi dei meccanismi di resistenza acquisita potrebbe, inoltre, portare all’introduzione di nuove molecole per superare le limitazioni attuali.
Rispetto a CASPIAN, LUMINANCE ha incluso una popolazione più ampia e ha valutato un numero maggiore di cicli di chemioterapia, fornendo dati più rappresentativi della pratica clinica reale.
L’analisi dei biomarcatori suggerisce che MHC I, CD8 e ctDNA potrebbero avere un potenziale valore prognostico e meritano ulteriori approfondimenti. Tuttavia, l’assenza di un braccio di controllo limita le conclusioni definitive sull’efficacia relativa di queste variabili.