Il farmaco sperimentale AZD0780 (inibitore orale di PCSK9) ha dimostrato una significativa riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) nei pazienti con dislipidemia
Il farmaco sperimentale AZD0780 (inibitore orale di PCSK9) ha dimostrato una significativa riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) nei pazienti con dislipidemia, secondo i risultati dello studio clinico di fase IIb PURSUIT. I dati, presentati all’American College of Cardiology (ACC) e pubblicati simultaneamente sul Journal of the American College of Cardiology (JACC), confermano il potenziale di AZD0780 come trattamento aggiuntivo alla terapia con statine per i pazienti che non raggiungono gli obiettivi di riduzione del colesterolo con le attuali opzioni terapeutiche.
L’elevato livello di LDL-C rappresenta un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche, tra cui ictus e infarto del miocardio. Nonostante le attuali opzioni terapeutiche, oltre il 70% dei pazienti a livello globale non raggiunge i target di colesterolo LDL raccomandati dalle linee guida. Questa elevata percentuale di pazienti non adeguatamente trattati sottolinea l’importanza di nuove strategie terapeutiche più efficaci e meglio tollerate.
Meccanismo d’azione di AZD0780
AZD0780 appartiene alla classe degli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9). La proteina PCSK9 regola i livelli di colesterolo LDL attraverso il controllo del recettore delle LDL sulla superficie delle cellule epatiche. L’inibizione di PCSK9 aumenta la ricaptazione delle LDL nel fegato, riducendo così i livelli circolanti di colesterolo LDL. A differenza degli inibitori di PCSK9 attualmente disponibili, che richiedono somministrazione iniettabile, AZD0780 si distingue per la sua formulazione orale, che potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica più accessibile e pratica per i pazienti.
Risultati dello studio PURSUIT
Lo studio PURSUIT ha valutato l’efficacia e la sicurezza di AZD0780 in pazienti con livelli di LDL-C ≥70 mg/dL nonostante il trattamento con statine a moderata o alta intensità. Dopo 12 settimane di trattamento, AZD0780 30 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione del 50,7% dei livelli di LDL-C rispetto al basale, con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra -59,0% e -42,4% (p<0,001). Inoltre, l’84% dei pazienti trattati con AZD0780 ha raggiunto il target di LDL-C raccomandato dalle linee guida dell’American Heart Association/American College of Cardiology (<70 mg/dL), contro il 13% dei pazienti in monoterapia con statine.
Il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, con un’incidenza di eventi avversi comparabile tra i gruppi di trattamento (38,2% nei pazienti trattati con AZD0780 contro il 32,6% nel gruppo placebo). Le sospensioni del trattamento per eventi avversi sono state rare e comparabili nei due gruppi (1,5% per AZD0780 e 2,3% per il placebo).
In competizione con MSD
AstraZeneca vuole sviluppare un farmaco più potente di una statina e che possa essere altrettanto facilmente utilizzato. Ma anche MSD vuole la stessa cosa e il suo PSCK9 orale è più avanti di quello di AstraZeneca, essendo già entrato in un importante programma di Fase 3 iniziato nel 2023.
MSD sta sviluppando un inibitore orale della PCSK9 chiamato MK-0616, progettato per ridurre i livelli di colesterolo LDL. A differenza degli inibitori PCSK9 iniettabili attualmente approvati, MK-0616 è una pillola da assumere una volta al giorno che utilizza un meccanismo biologico simile per rimuovere il colesterolo LDL dal flusso sanguigno.
Il farmaco di MSD ha dato risultati promettenti negli studi di Fase 2b, riducendo il colesterolo LDL fino al 60,9% a varie dosi. Merck ha avviato gli studi clinici di Fase 3, con l’obiettivo di arruolare circa 17.000 partecipanti a livello globale. Questo programma comprende studi sulla riduzione del colesterolo LDL e sugli esiti cardiovascolari, con alcuni studi che dovrebbero durare fino a sei anni.
In caso di successo, MK-0616 potrebbe diventare il primo inibitore orale di PCSK9 a entrare in commercio, offrendo potenzialmente un’opzione più accessibile ai pazienti affetti da ipercolesterolemia.
Tuttavia, AstraZeneca potrebbe avere un vantaggio insito nella struttura chimica di AZD0780. “È la prima volta che qualcuno è riuscito a creare una vera e propria piccola molecola, invece di un peptide”, ha dichiarato a Endpoints News Mina Makar, AstraZeneca’s SVP, cardiovascular, renal and metabolism.
Le piccole molecole sono più semplici ed economiche da produrre rispetto ai peptidi, e questo potrebbe essere stato un fattore che ha portato Novo Nordisk a interrompere lo sviluppo della propria pillola PSCK9, un peptide chiamato NNC0385-0434, lo scorso anno. All’epoca Novo dichiarò che la mossa era “dovuta a considerazioni di portafoglio”.
La struttura molecolare di MK-0616, l’inibitore orale della PCSK9 in fase di sperimentazione, si basa su un peptide macrociclico. Questa struttura consente di inibire efficacemente l’interazione tra PCSK9 e il recettore LDL. La natura macrociclica di MK-0616 contribuisce alla sua stabilità e biodisponibilità orale, che rappresentano un significativo progresso nella progettazione di farmaci per questa classe di inibitori.
Prospettive future
I risultati dello studio PURSUIT confermano il potenziale di AZD0780 come opzione terapeutica innovativa per il trattamento della dislipidemia. Il farmaco potrebbe rappresentare un’alternativa efficace e conveniente per quei pazienti che non riescono a raggiungere i target di LDL-C con le sole statine o che non tollerano le terapie iniettabili attualmente disponibili. I dati di fase IIb sono coerenti con quelli degli studi di fase I, che avevano già dimostrato una riduzione del 51% dei livelli di LDL-C rispetto al basale nei pazienti trattati con AZD0780 in associazione a rosuvastatina.
AstraZeneca sta ora approfondendo il potenziale di AZD0780 come terapia orale di nuova generazione, sia in monoterapia sia in combinazione con altre molecole per il controllo della dislipidemia. Il futuro dello sviluppo clinico del farmaco includerà ulteriori studi per confermare la sua efficacia e sicurezza a lungo termine e valutare il suo impatto sugli esiti cardiovascolari.