L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) rappresenta una patologia rara, progressiva e potenzialmente fatale: grandi benefici da sotatercept
L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) rappresenta una patologia rara, progressiva e potenzialmente fatale, caratterizzata da un aumento della pressione nelle arterie polmonari e da un progressivo sovraccarico cardiaco.
Lo studio di fase 3 ZENITH presentato durante l’American College of Cardiology e pubblicato simultaneamente sul New England Journal of Medicine ha dimostrato l’efficacia di sotatercept nel ridurre il rischio di eventi avversi maggiori nei pazienti con PAH in classe funzionale III o IV secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, ad alto rischio di mortalità e in trattamento con la terapia di fondo massimamente tollerata.
Sotatercept, un inibitore del segnale dell’activina, agisce modulando la proliferazione vascolare e migliorando l’equilibrio tra segnali pro- e antiproliferativi nei vasi polmonari. Nei modelli preclinici, questa molecola ha mostrato la capacità di ridurre lo spessore delle pareti vascolari, migliorare l’emodinamica e parzialmente invertire il rimodellamento ventricolare destro.
Risultati dello studio ZENITH: riduzione del rischio di eventi avversi
Lo studio ZENITH ha coinvolto 172 pazienti randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere sotatercept o placebo. I risultati hanno evidenziato una riduzione del 76% del rischio relativo di eventi avversi maggiori (mortalità per qualsiasi causa, trapianto polmonare e ospedalizzazione per peggioramento della PAH di almeno 24 ore) nei pazienti trattati con sotatercept rispetto al placebo (HR=0.24; 95% CI, 0.13-0.43; p<0.0001).
Nel gruppo sotatercept, il 17,4% dei pazienti ha riportato almeno un evento avverso maggiore, rispetto al 54,7% nel gruppo placebo. Esaminando i singoli componenti dell’endpoint primario, la mortalità complessiva si è attestata all’8,1% nel gruppo trattato contro il 15,1% nel gruppo placebo; il trapianto polmonare è stato necessario per l’1,2% dei pazienti trattati rispetto al 7.0% nel gruppo placebo; le ospedalizzazioni per PAH si sono verificate nel 9.0% dei pazienti sotatercept contro il 50.0% nel gruppo placebo. Tali dati hanno portato alla conclusione anticipata dello studio per evidenza di efficacia e alla possibilità per i pazienti di ricevere sotatercept tramite lo studio in estensione SOTERIA.
Profilo di sicurezza e tollerabilità di sotatercept
Il profilo di sicurezza di sotatercept nello studio ZENITH è risultato coerente con i dati emersi negli studi precedenti. Gli eventi avversi gravi sono stati riportati nel 53.5% dei pazienti trattati rispetto al 64.0% nel gruppo placebo. Tuttavia, eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) sono stati più frequenti con sotatercept (65,1%) rispetto al placebo (32,6%), con un’incidenza di eventi gravi del 3.5% contro il 2.3%. Le reazioni avverse più comuni includono cefalea (24,5%), epistassi (22,1%), rash (20,2%) e telangiectasia (16,6%). Inoltre, il farmaco ha mostrato un impatto sull’emoglobina (12,8% vs 1,2%) e sulla conta piastrinica (14,0% vs 8,1%).
Particolare attenzione è stata posta sugli eventi emorragici, che si sono verificati nel 62,8% dei pazienti trattati con sotatercept rispetto al 34.9% del gruppo placebo, sebbene in gran parte si trattasse di episodi lievi come epistassi e sanguinamenti gengivali. La differenza nel rischio di eventi emorragici gravi è stata contenuta (5,8% vs 4,7%). Gli eventi avversi fatali sono stati registrati nel 5,8% dei pazienti trattati contro il 14,0% dei pazienti placebo.
Prospettive future per sotatercept nella gestione della PAH
I risultati dello studio ZENITH consolidano il ruolo di sotatercept come potenziale opzione terapeutica per i pazienti con PAH ad alto rischio. Questo farmaco è già stato approvato in oltre 40 paesi sulla base dei dati dello studio STELLAR, un’altra sperimentazione di fase 3 che ne ha dimostrato l’efficacia nell’incremento della capacità di esercizio e nel miglioramento della classe funzionale WHO.
Inoltre, il programma clinico su sotatercept prosegue con lo studio HYPERION, volto a valutare il farmaco nei pazienti di nuova diagnosi con PAH in classe funzionale II o III a rischio intermedio o elevato di progressione della malattia. Anche questo studio è stato interrotto anticipatamente per i risultati positivi dell’analisi ad interim e verrà sottoposto ad analisi finale, con i risultati attesi nel corso dell’anno.
L’insieme delle evidenze raccolte finora indica che sotatercept potrebbe rappresentare una svolta nella gestione della PAH, migliorando significativamente la prognosi e la qualità di vita dei pazienti.