I risultati dello studio di fase 3 ASPEN, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di brensocatib nei pazienti affetti da bronchiectasie
Sono stati finalmente pubblicati in forma definitiva i risultati dello studio di fase 3 ASPEN (1), un trial internazionale, randomizzato, in doppio cieco con placebo, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di brensocatib nei pazienti affetti da bronchiectasie.
Dai risultati principali è emerso che, nei pazienti con bronchiectasie, la monosomministrazione giornaliera di brensocatib (10 mg o 25 mg) ha portato ad un tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari inferiore rispetto al placebo e che il declino della funzione polmonare (espresso come riduzione di FEV1) è risultato minore al dosaggio di 25 mg del farmaco rispetto al placebo.
I dati dello studio ASPEN sono alla base dell’accettazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (NDA) di brensocatib per i pazienti affetti da bronchiectasie non da fibrosi cistica, come informa Insmed, l’azienda responsabile dello sviluppo clinico del farmaco in un comunicato alla stampa pubblicato all’inizio del mese di febbraio di quest’anno (2). Nello specifico, l’FDA ha concesso l’esame prioritario della domanda di autorizzazione e ha fissato una data d’azione prevista per il 12 agosto 2025, in base al Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).
Brensocatib, pertanto, potrebbe diventare il primo e unico trattamento approvato per le bronchiectasie e il primo di una nuova classe di farmaci chiamati inibitori della dipeptidil peptidasi 1 (DPP1) per il trattamento delle malattie mediate dai neutrofili.
Stando ad informazioni rilasciate lo scorso anno dai portavoce dell’azienda in occasione del congresso CHEST, il lancio del farmaco negli Usa sarebbe previsto nel corso dell’anno, per essere seguito da lanci in Europa e Giappone nella prima metà del 2026.
Informazioni sulle bronchiectasie nell’adulto e sul razionale d’impiego di brensocatib
Le bronchiectasie (BE) sono caratterizzate da frequenti riacutizzazioni polmonari che richiedono una terapia antibiotica e in alcuni casi anche il ricovero ospedaliero. I sintomi includono tosse cronica ed eccessiva produzione di espettorato quotidiane e ripetute infezioni respiratorie che possono peggiorare la condizione di fondo. Negli Stati Uniti le BE colpiscono da 340.000 a 520.000 pazienti. Attualmente, non ci sono terapie approvate da EMA o da FDA per la cura di questa malattia.
Brensocatib è un inibitore sperimentale orale, selettivo e reversibile, della dipeptidil peptidasi I (DPP1, detta anche catepsina G), sviluppato da Insmed per il trattamento di questi pazienti. La DPP1 è un enzima responsabile dell’attivazione delle serin proteasi dei neutrofili (NSP), come l’elastasi neutrofila (NE).
I neutrofili sono il tipo più comune di globuli bianchi e svolgono un ruolo essenziale nella distruzione degli agenti patogeni e nel mediare i processi infiammatori. Nelle malattie polmonari infiammatorie croniche, però, i neutrofili si accumulano nelle vie aeree e provocano un eccesso di NSP che causano la distruzione e infiammazione dei polmoni.
Si ritiene che brensocatib riduca gli effetti dannosi delle malattie infiammatorie come le bronchiectasie mediante l’inibizione della DPP1 e della sua attivazione degli NSP, riducendo l’attività dei neutrofili.
Disegno dello studio
Nello studio ASPEN, un trial clinico randomizzato e controllato in doppio cieco vs. placebo, di fase 3, i ricercatori hanno randomizzato pazienti con bronchiectasie (con un rapporto di 1:1:1 per gli adulti e 2:2:1 per gli adolescenti) a trattamento con brensocatib (10 mg o 25 mg una volta al giorno) oppure con placebo. L’endpoint primario era rappresentato dal tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari (valutate da una commissione) nel corso di un periodo di 52 settimane.
Gli endpoint secondari, elencati in ordine gerarchico di analisi, erano: il tempo alla prima riacutizzazione durante il periodo di 52 settimane; la percentuale di pazienti rimasti senza riacutizzazioni alla settimana 52; la variazione di FEV1; il tasso annualizzato di riacutizzazioni gravi e la variazione nella qualità della vita.
Lo studio ha reclutato 1.721 pazienti (1.680 adulti e 41 adolescenti) che sono stati randomizzati a trattamento con uno dei due dosaggi previsti di brensocatib o con placebo.
Risultati principali di efficacia
Tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari (endpoint primario)
Il tasso annualizzato di riacutizzazioni polmonari è risultato pari a 1,02 nel gruppo trattato con 10 mg di brensocatib, 1,04 nel gruppo con 25 mg e 1,29 nel gruppo placebo. Il rapporto tra i tassi (brensocatib vs placebo) è stato di 0,79 (IC95%: 0,68–0,92; P aggiustato = 0,004) per il dosaggio di 10 mg e di 0,81 (IC95%: 0,69–0,94; P aggiustato = 0,005) per quello di 25 mg.
Tempo alla prima riacutizzazione
L’ hazard ratio per il tempo alla prima riacutizzazione è stato pari a 0,81 (IC95%: 0,70–0,95; P aggiustato = 0,02) nel gruppo 10 mg e 0,83 (IC95%: 0,7–0,97; P aggiustato = 0,04) nel gruppo 25 mg.
Percentuale di pazienti senza riacutizzazioni alla settimana 52
In ciascun dei due gruppi trattati con brensocatib, il 48,5% dei pazienti è rimasto libero da riacutizzazioni alla settimana 52, rispetto al 40,3% del gruppo placebo. Il rapporto tra le percentuali di pazienti senza riacutizzazioni è stato pari a 1,2 (IC95%: 1,06–1,37; P aggiustato = 0,02) al dosaggio di 10 mg e a 1,18 (IC95%: 1,04–1,34; P aggiustato = 0,04) al dosaggio di 25 mg.
Variazione di FEV1 alla settimana 52
Alla settimana 52, il FEV1 è diminuito di 50 ml nel gruppo 10 mg, di 24 ml nel gruppo 25 mg e di 62 ml nel gruppo placebo. La differenza media rispetto al placebo è stata di 11 ml (IC95%: da −14 a 37; P aggiustato = 0,38) al dosaggio di 10 mg e di 38 ml (IC95%: 11-65; P aggiustato = 0,04) al dosaggio di 25 mg.
Safety
L’incidenza di eventi avversi è risultata simile tra i gruppi, ad eccezione di una maggiore incidenza di ipercheratosi osservata nei gruppi trattati con brensocatib.
Gli eventi avversi più comuni che si sono verificati con maggiore frequenza con entrambe le dosi di brensocatib rispetto al placebo sono stati la malattia Covid-19, la nasofaringite, la tosse e il mal di testa. Eventi avversi gravi sono stati riportati in 101 pazienti (17,4%) nel gruppo trattato con 10 mg di brensocatib, in 97 pazienti (16,9%) nel gruppo trattato con 25 mg di brensocatib e in 108 pazienti (19,2%) nel gruppo placebo; eventi avversi con esito fatale si sono verificati rispettivamente in 3 pazienti (0,5%), 4 pazienti (0,7%) e 7 pazienti (1,2%).
Eventi avversi di particolare interesse si sono verificati in 42 pazienti (7,2%) nel gruppo da 10 mg di brensocatib, in 56 pazienti (9,8%) nel gruppo da 25 mg e in 53 pazienti (9,4%) nel gruppo placebo. La polmonite è risultata essere l’evento avverso di particolare interesse più comune e si è verificata più frequentemente nel gruppo placebo (nel 5,9% dei pazienti) rispetto al gruppo da 10 mg (4,0%) e al gruppo da 25 mg (4,7%) di brensocatib. Infezioni gravi sono state riportate in 4 pazienti (0,7%) sia nel gruppo da 10 mg sia nel gruppo placebo, e in 7 pazienti (1,2%) nel gruppo da 25 mg. L’ipercheratosi è stata riportata in 8 pazienti (1,4%) nel gruppo da 10 mg, in 17 pazienti (3,0%) nel gruppo da 25 mg e in 4 pazienti (0,7%) nel gruppo placebo. Tutti i casi di ipercheratosi, tranne uno, sono stati lievi o moderati e si sono risolti durante il periodo dello studio.
I commenti ai risultati dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come il trattamento con brensocatib abbia ridotto significativamente il tasso annuale di riacutizzazioni rispetto al placebo, con risultati coerenti nei vari sottogruppi. Anche il tempo alla prima riacutizzazione si è allungato e una quota maggiore di pazienti è rimasta libera da riacutizzazioni dopo 52 settimane nei gruppi trattati. Inoltre, la dose da 25 mg ha rallentato il declino della funzione polmonare (FEV1), un effetto non osservato con la dose da 10 mg.
Gli autori di un editoriale di commento al lavoro pubblicato (3) hanno ricordato che, come accade per altre malattie croniche delle vie aeree, le riacutizzazioni frequenti peggiorano la funzione respiratoria, riducono la qualità di vita e la sopravvivenza. Ridurne l’incidenza, pertanto, è una priorità terapeutica di cui tener conto.
Attualmente, la prevenzione delle riacutizzazioni si basa principalmente sul miglioramento della clearance delle vie aeree e sulla gestione delle infezioni con antibiotici. Sebbene i macrolidi orali – continuano gli estensori del commento – si siano dimostrati efficaci e gli antibiotici inalatori abbiano mostrato benefici in alcuni studi, i dati sui mucolitici restano incerti. La necessità di trattamenti alternativi è quindi evidente, soprattutto in caso di resistenze o intolleranze.
L’infiammazione neutrofilica – spiegano – centrale nella patogenesi delle bronchiectasie, era poco considerata come target terapeutico. Brensocatib, un inibitore selettivo della dipeptidil-peptidasi 1 (DPP-1), agisce riducendo l’attività delle proteasi serine neutrofile durante la maturazione midollare dei neutrofili, e rappresenta una strategia mirata proprio a questo meccanismo.
Il farmaco, pertanto. potrebbe rappresentare un’alternativa valida per i pazienti che non possono assumere antibiotici a lungo termine.
Gli estensori dell’editoriale, nell’auspicare la conduzione di trial futuri che includano i diversi fenotipi ed endotipi infiammatori (neutrofilici, eosinofilici, misti), per personalizzare ulteriormente il trattamento ed identificare i pazienti più responsivi, concludono nell’affermare che brensocatib ha dimostrato di ridurre le riacutizzazioni e, alla dose di 25 mg, di rallentare il declino funzionale, proponendosi come nuova opzione terapeutica per le bronchiectasie, soprattutto in sottogruppi selezionati. Studi futuri dovranno confrontarlo direttamente con le terapie attuali e valutarne l’efficacia a lungo termine.
Bibliografia
1) Chalmers JD et al; ASPEN Investigators. Phase 3 Trial of the DPP-1 Inhibitor Brensocatib in Bronchiectasis. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1569-1581. doi: 10.1056/NEJMoa2411664. PMID: 40267423.
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2) Comunicato stampa INSMED
3) Bell SC et al. Brensocatib in Bronchiectasis — A New Sheriff in Town? N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1647-1648. doi: 10.1056/NEJMe2502618. PMID: 40267431.
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