Uno studio di fase 2 ha dimostrato che la combinazione di tofacitinib con un farmaco sperimentale (zimlovisertib) è risultata più efficace contro l’artrite reumatoide
Uno studio di fase 2 pubblicato su Arthritis & Rheumatology ha dimostrato che la combinazione del JAK inibitore tofacitinib con un farmaco orale in fase di sperimentazione che ha come bersaglio un diverso tipo di enzima chinasi (zimlovisertib) è risultata più efficace contro l’artrite reumatoide (AR) rispetto al solo tofacitinib. Non sono ancora noti, tuttavia, i piani di sviluppo clinico di zimlovisertib da parte dell’azienda responsabile della messa a punto di questo farmaco sperimentale (Pfizer).
Al contrario, un terzo farmaco di Pfizer testato nello studio non ha mostrato un’efficacia additiva nell’AR quando è stato combinato con tofacitinib: ritlecitinib, approvato nel 2023 per l’alopecia areata che inibisce sia JAK3 che i cosiddetti enzimi TEC (tirosin-chinasi espresse nel carcinoma epatocellulare).
Gli autori dello studio, tuttavia, suggeriscono di valutare il beneficio dell’associazione di questo farmaco con tofacitinib in altri studi che prevedano tempi di trattamento più prolungati.
Razionale e disegno dello studio
Le combinazioni di farmaci sono comuni nel trattamento dell’AR – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – ma in genere prevedono un farmaco mirato più un immunosoppressore di vecchia generazione. come il metotrexato.
Gli autori del nuovo studio, invece, hanno voluto testare una terapia di combinazione basata sull’impiego di tofacitinib, un JAK inibitore di provata efficacia nel trattamento dell’AR, con farmaci aventi un meccanismo d’azione differente.
La scelta, allora, è andata sull’impiego di due farmaci biologici:
– zimlovisertib (farmaco sperimentale sviluppato da Pfizer), un inibitore selettivo e reversibile della chinasi associata al recettore dell’interleuchina-1 (IRAK4), una proteina coinvolta nella regolazione della risposta infiammatoria del sistema immunitario
– ritlecitinib (altro farmaco sviluppato da Pfizer attualmente impiegato nel trattamento dell’alopecia areata) che è un inibitore di JAK3 e degli enzimi TEC sopra citati – due chinasi anch’esse coinvolte nei processi infiammatori.
Per verificare l’efficacia e la sicurezza di queste 2 terapie di combinazione, i ricercatori hanno arruolato 460 pazienti con AR e risposta non soddisfacente al metotrexato, randomizzandolo in cinque gruppi: ciascuno dei tre farmaci somministrato da solo e le combinazioni di tofacitinib con ciascuno degli altri due.
Il protocollo del trial prevedeva, al momento del reclutamento, l’interruzione del trattamento con metotrexato. Il trattamento assegnato dalla randomizzazione è durato 24 settimane, ma l’endpoint primario – rappresentato dalla variazione rispetto al basale del punteggio DAS28 modificato in base al livello di proteina C-reattiva (CRP) – è stato valutato alla settimana 12.
Un endpoint secondario chiave era il tasso di risposta alla settimana 24, ovvero la percentuale di pazienti con valori di DAS28-CRP inferiori a 2,6, indicativi di remissione clinica.
I pazienti avevano in media poco più di 50 anni ed erano in maggioranza di sesso femminile (80%). cQuasi tutti erano di etnia Caucasica (la maggior parte dei partecipanti proveniva dall’Europa dell’Est e dal Cile). La durata media della malattia era di circa 8 anni. I punteggi DAS28-CRP variavano in media da 6,1 a 6,4 nei cinque gruppi di trattamento al basale. Circa il 15% dei pazienti era già stato sottoposto, in precedenza, a trattamento con un anti-TNF.
Circa 100 pazienti sono stati randomizzati alla monoterapia con tofacitinib e ai due gruppi di combinazione; 77 sono stati randomizzati a trattamento con zimlovisertib o ritlecitinib in monoterapia, secondo lo schema di randomizzazione 4:4:4:3:3.
Risultati principali
Considerando l’endpoint primario, dai risultati è emerso che la variazione rispetto al basale nei valori di DAS28-CRP per i cinque gruppi alla settimana 12 è stata la seguente:
– Monoterapia con tofacitinib: -2,3 (IC90%: da -2,49 a -2,11)
– Monoterapia con ritlecitinib: -2,21 (IC90%: da -2,44 a -1,99)
– Monoterapia con zimlovisertib: -1,82 (IC90%: da -2,04 a -1,61)
– Zimlovisertib più tofacitinib: -2,65 (IC 90%: da -2,83 a -2,46)
– Ritlecitinib più tofacitinib: -2,35 (IC 90%: da -2,54 a -2,15)
L’unico gruppo che ha mostrato un vantaggio significativo rispetto alla monoterapia con tofacitinib è stato quello sottoposto a trattamento di combinazione con zimlovisertib.
Alla settimana 24, il gruppo con la combinazione zimlovisertib continuava a mostrare un miglioramento significativamente maggiore dei punteggi DAS28-CRP rispetto al braccio con solo tofacitinib (differenza: -0,39, IC90%: da -0,69 a -0,09).
Al contempo, la monoterapia con zimlovisertib ha mostrato uno svantaggio significativo rispetto al solo tofacitinib alla settimana 24 (differenza: 0,41; IC 90%: 0,08-0,74).
Non sono state osservate differenze significative nei tassi di risposta alla settimana 12, anche se la combinazione con zimlovisertib ha mostrato un vantaggio numerico (19,2% contro 16,8%).
Alla settimana 24, i tassi di risposta per la combinazione con zimlovisertib hanno raggiunto il 40,1%, rispetto al 24% per la monoterapia con tofacitinib (differenza: 16,8%, IC 90%: 3,8-27,4).
La combinazione con ritlecitinib, con un tasso di risposta del 31,3% alla settimana 24, ha mostrato un vantaggio numerico non significativo.
Un dato forse ancora più rilevante è che le terapie di combinazione non hanno comportato rischi maggiori rispetto al trattamento monoterapico con tofacitinib. I tassi di eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) sono risultati molto simili tra i cinque gruppi (dal 49,4% al 58,8%), con il tasso più elevato osservato nel gruppo tofacitinib da solo.
Gli eventi avversi gravi (10 in totale) e severi (nove in totale) sono stati rari e non sono risultati significativamente più frequenti nei regimi terapici di combinazione rispetto alla monoterapia.
Si è notato un leggero incremento del rischio di infezioni con le terapie di combinazione (11,9% e 12,6% dei pazienti in quei gruppi contro il 10,8% con solo tofacitinib).
Inoltre, alcuni pazienti trattati con zimlovisertib, da solo o in combinazione, hanno mostrato un lieve incremento degli enzimi epatici.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti dello studio, il fatto che questo fosse stato condotto durante la pandemia di COVID-19 e che alcuni eventi avversi erano legati alla SARS-Cov-2. Inoltre, la mancanza di un gruppo placebo è stata una limitazione significativa, sia per le analisi di efficacia che di sicurezza.
Ciò detto, nel complesso lo studio ha dimostrato che la terapia di combinazione zimlovisertib + tofacitinib è risultata più efficace del trattamento monoterapico con tofacitinib relativamente all’endpoint primario, mentre l’efficacia della combinazione zimlovisertib + ritlecitinib non ha raggiunto la significatività statistica rispetto a tofacitinib.
Tutti i trattamenti, inoltre, sono stati ben tollerati dai pazienti in studio.
Bibliografia
Danto SI, et al “Efficacy and safety of zimlovisertib, ritlecitinib and tofacitinib, alone and in combination, in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate” Arthritis Rheumatol 2025; DOI: 10.1002/art.43184.
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