Una nuova opportunità terapeutica potrebbe presto arrivare per i pazienti europei affetti da tumori delle vie biliari (BTC) HER2-positivi, grazie alla recente novità su zanidatamab
Una nuova opportunità terapeutica potrebbe presto arrivare per i pazienti europei affetti da tumori delle vie biliari (BTC) HER2-positivi, grazie alla recente raccomandazione favorevole del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Chmp) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (Ema). Il parere positivo riguarda zanidatamab, un anticorpo bispecifico sperimentale mirato al recettore HER2, per il trattamento in monoterapia di adulti con BTC localmente avanzato o metastatico, non resecabile e già sottoposti ad almeno una linea di terapia sistemica.
Se approvata dalla Commissione Europea, zanidatamab rappresenterebbe la prima terapia anti-HER2 autorizzata in Europa per questa rara e aggressiva forma tumorale. A sottolinearlo è stato Robert Iannone, vicepresidente esecutivo e responsabile globale della ricerca e sviluppo di Jazz Pharmaceuticals, che ha spiegato come questo passo costituisca un progresso atteso da tempo per una popolazione di pazienti che finora ha avuto a disposizione opzioni terapeutiche limitate e prognosi sfavorevoli.
Zanidatamab: anticorpo bispecifico contro HER2
Zanidatamab è un anticorpo bispecifico diretto contro il recettore HER2, già noto per il suo ruolo patogenetico in diversi tipi di tumori solidi. La molecola si lega contemporaneamente ai domini extracellulari 2 e 4 di due monomeri distinti del recettore HER2, determinando una riduzione della sua espressione sulla superficie cellulare attraverso il meccanismo di internalizzazione. Oltre a questo effetto, zanidatamab stimola risposte immunitarie mediate da anticorpi, attivando la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi (ADCC), la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) e la citotossicità mediata dal complemento (CDC), culminando nell’inibizione della crescita tumorale e nella morte cellulare.
Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (Fda) ha concesso l’approvazione accelerata a zanidatamab-hrii nel novembre 2024 per il trattamento di adulti con BTC HER2-positivo precedentemente trattato e non resecabile o metastatico. Questa autorizzazione è stata basata sui dati di efficacia ottenuti in termini di tasso di risposta obiettiva e durata della risposta, con la condizione di una futura conferma dei benefici clinici attraverso lo studio di Fase 3 HERIZON-BTC-302 attualmente in corso.
Impatto clinico dei BTC HER2-positivi
I tumori delle vie biliari, comprendenti il colangiocarcinoma (CCA) e il carcinoma della colecisti, rappresentano meno dell’1% di tutte le neoplasie umane. Il colangiocarcinoma è la seconda neoplasia primitiva del fegato per incidenza dopo l’epatocarcinoma, con una percentuale che varia dal 10 al 15% sul totale dei tumori epatici. Negli ultimi decenni, la mortalità correlata a queste patologie ha mostrato una progressione costante a livello globale, complice una diagnosi spesso tardiva dovuta alla natura aspecifica dei sintomi iniziali.
Le opzioni terapeutiche per i pazienti con BTC sono storicamente limitate. Se la chirurgia rappresenta l’unica possibilità di cura radicale, solo una quota minoritaria di pazienti può essere candidata all’intervento al momento della diagnosi. La chemioterapia sistemica, eventualmente associata a immunoterapia nelle forme avanzate, è la strategia più adottata nella prima linea di trattamento, mentre in seconda linea le opzioni sono spesso limitate alla sola chemioterapia, a meno che non venga eseguito un profilo molecolare che identifichi bersagli terapeutici.
In questo contesto, l’iperespressione o l’amplificazione del gene HER2 definisce un sottogruppo molecolare di BTC particolarmente aggressivo e associato a prognosi peggiore rispetto alle forme HER2-negative. Si stima che circa il 26% dei BTC risulti HER2-positivo, rendendo questo target terapeutico potenzialmente rilevante e giustificando il crescente interesse clinico verso farmaci specificamente diretti contro HER2 anche in questa neoplasia.
Risultati dello studio HERIZON-BTC-01 e prospettive future
Il parere favorevole del Chmp si basa sui risultati dello studio di Fase 2b HERIZON-BTC-01, che ha valutato l’efficacia di zanidatamab in pazienti affetti da BTC avanzato o metastatico HER2-positivo, precedentemente trattati con almeno una linea di terapia sistemica. Sebbene i dettagli aggiornati dello studio non siano stati riportati nel comunicato, i dati preliminari presentati in precedenza hanno evidenziato tassi di risposta significativi e una durata della risposta clinicamente rilevante in una popolazione storicamente difficile da trattare.
Oltre alla sua indicazione nel BTC, zanidatamab è in fase di studio per il trattamento di diversi altri tumori solidi HER2-positivi, tra cui il carcinoma gastrico e il tumore della giunzione gastroesofagea. La molecola ha già ottenuto negli Stati Uniti la designazione di Breakthrough Therapy per i BTC pretrattati HER2-amplificati e due Fast Track designation: una come monoterapia nel BTC refrattario e una in combinazione con chemioterapia di prima linea nel carcinoma gastroesofageo HER2-positivo. Inoltre, sia l’Ema sia la Fda hanno concesso a zanidatamab la designazione di farmaco orfano per il trattamento del BTC e del carcinoma gastrico.
Si prevede che la Commissione Europea possa pronunciarsi a breve sulla concessione dell’autorizzazione condizionata al commercio di zanidatamab nell’Unione Europea, Islanda, Norvegia e Liechtenstein.
Bibliografia
ClinicalTrials.gov. Study of Zanidatamab in Subjects With HER2-Expressing Biliary Tract Cancers (HERIZON-BTC-01). leggi
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