La combinazione osimertinib più datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) ha dimostrato un’efficacia promettente e una sicurezza gestibile nei pazienti con NSCLC EGFR-mutato
La combinazione osimertinib più datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) ha dimostrato un’efficacia promettente e una sicurezza gestibile nei pazienti con NSCLC EGFR-mutato in fase avanzata la cui malattia è progredita durante il trattamento con osimertinib in prima linea. E’ quanto emerge dai primi risultati dello studio ORCHARD presentati a Parigi all’European Lung Cancer Congress 2025 da Xiuning Le, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.
Osimertinib, un EGFR-TKI di terza generazione, è il trattamento di prima linea preferito per l’NSCLC EGFR-mutato in stadio avanzato. La resistenza acquisita porta alla progressione della malattia e le successive opzioni terapeutiche sono limitate. Dato-DXd, un coniugato farmaco-anticorpo (ADC) diretto alla proteina TROP2, scoperto da Daiichi Sankyo e sviluppato e commercializzato congiuntamente da AstraZeneca e Daiichi Sankyo, ha recentemente ottenuto la designazione di terapia innovativa della FDA per i pazienti con aNSCLC EGFRm pretrattato sulla base dei risultati degli studi TROPION-Lung05 (TL05) e TL01.
Caratteristiche dello studio ORCHARD
ORCHARD (Osimertinib Resistance CoHorts, Addressing 1L Relapse Drivers) (NCT03944772) è uno studio di fase II multicentrico, multicoorte e in aperto che valuta numerose combinazioni basate su osimertinib come trattamento per pazienti con NSCLC EGFRm avanzato la cui malattia è progredita con osimertinib come prima linea di trattamento.
Lo studio ha 10 moduli che esaminano l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di queste opzioni di combinazione mirate e non mirate, tra cui osimertinib 80 mg QD più datopotomab deruxtecan somministrato per via endovenosa a 4 o 6 mg/kg il primo giorno di ogni ciclo di tre settimane.
Il trial ha arruolato 247 pazienti fino ad oggi in più di 40 centri in tutto il mondo, tra cui negli Stati Uniti, in Europa e in Asia.
L’endpoint primario è il tasso di risposta obiettiva (ORR) e gli endpoint secondari chiave includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la durata della risposta (DoR).
Efficacia della combinazione farmacologica
I risultati del modulo presentato al congresso parigino sono relativi a una popolazione di 68 pazienti con NSCLC con mutazione EGFR la cui malattia era progredita dopo osimertinib iniziale e che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere osimertinib orale a 80 mg al giorno più Dato-DXd per via endovenosa a 6 mg/kg (n=33) o a 4 mg/kg (n=35) ogni 3 settimane.
I dati mostrano come la combinazione di osimertinib con dato-DXd ai due dosaggi abbia determinato ORR simili, del 43% (IC all’80%, 31-55%) per la dose da 4 mg/kg a un follow up mediano di 13,4 mesi e del 36% (IC all’80%, 25-49%), per la dose di 6 mg/kg a un follow-up mediano di 13,8 mesi.
I risultati di PFS e DoR hanno favorito la dose da 6 mg/kg con una mPFS di 11,7 mesi (IC al 95%, 8,3, NC), con il 64% dei pazienti che continuavano a rispondere a 9 mesi, rispetto a una mPFS di 9,5 mesi (IC al 95%, 7,2-9,8) e il 15% dei pazienti che continuavano a rispondere a 9 mesi, con la dose da 4 mg/kg.
La durata mediana della risposta è stata anche molto più lunga nel gruppo 6 mg/kg, a 20,5 mesi (IC al 95%, 6,2 mesi – NC) rispetto ai 6,3 mesi nel gruppo a dose più bassa (IC al 95%, 3,8-8,2 mesi). La dose da 6 mg/kg è stata anche più rapida nell’azione, con un tempo mediano all’insorgenza della risposta di 1,4 contro 2,7 mesi.
I risultati di OS non sono stati presentati considerata l’immaturità dei dati (maturità del 37%).
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza di osimertinib più Dato-DXd era coerente con i profili di sicurezza noti di ciascun componente e non sono state identificate nuove segnali sulla sicurezza a entrambi i livelli di dose. AE correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati nel 34% e nel 56% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente le dosi da 4 mg/kg o 6 mg/kg. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, alopecia, stomatite, stitichezza, tosse, diarrea, diminuzione dell’appetito ed è stata bassa l’incidenza di polmoniti (3%).
I commenti allo studio
La professoressa Giulia Pasello, Professore Associato di Oncologia, Università degli studi di Padova, Responsabile UOS neoplasie toraciche, Istituto Oncologico Veneto commentando i dati sottolinea come il dosaggio da 6 mg/kg, considerate le migliori performance in termini di efficacia, seppur con qualche maggiore probabilità di eventi avversi rispetto al dosaggio inferiore, sia quello su cui si baserà lo sviluppo clinico del farmaco. «I dati dimostrano l’importanza di avere a disposizione una nuova opzione terapeutica efficace e sostanzialmente ben tollerata per i pazienti con NSCLC in stadio avanzato e mutazione di GFR», ha affermato la professoressa.
«I risultati dello studio ORCHAD presentati a Parigi sono molto interessanti», aggiunge il professor Filippo De Marinis, Direttore Divisione di Oncologia Toracica Istituto Europeo di Oncologia, Milano. «Dovrà naturalmente essere valutata la tollerabilità su un gruppo più ampio di pazienti e questo è proprio il compito insieme alla valutazione del risultato di efficacia degli studi TROPION-Lung 14 e TROPION-Lung 15 che sono in atto per confrontare la combinazione verso la chemioterapia. Anche da questi studi di fase III quindi ci attendiamo dei dati che siano in grado in qualche modo di modificare lo standard attuale di seconda linea rappresentato dalla chemioterapia, dopo fallimento di osimertinib in prima linea nel aNSCLC EGFRm».