La strategia della de-escalation terapeutica è diventata un tema centrale nell’ambito del trattamento oncologico, con l’obiettivo principale di ridurre la tossicità per i pazienti
Negli ultimi anni, la strategia della de-escalation terapeutica è diventata un tema centrale nell’ambito del trattamento oncologico, con l’obiettivo principale di ridurre la tossicità per i pazienti, minimizzare il disagio derivante dalle frequenti visite ospedaliere e, potenzialmente, abbassare i costi delle terapie.
Questa strategia ha trovato un campo di applicazione privilegiato nell’immunoterapia, in particolare negli inibitori dei checkpoint immunitari PD-1 (programmed death-1) e PD-L1 (programmed death-ligand 1). Tali farmaci, grazie alle loro caratteristiche farmacocinetiche e alla saturazione del target anche a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate, permettono una maggiore flessibilità nella modulazione dei regimi terapeutici.
Le strategie di de-escalation adottate si sviluppano lungo tre principali direttrici: la riduzione della durata del trattamento, l’estensione dell’intervallo tra le somministrazioni e la somministrazione di dosi inferiori rispetto a quelle standard.
Riduzione della durata del trattamento
Attualmente, le linee guida per il trattamento con inibitori di PD-1 e PD-L1 nel cancro al polmone prevedono una durata minima di due anni, con la possibilità di proseguire il trattamento a discrezione del medico. Tuttavia, studi retrospettivi recenti non hanno evidenziato un chiaro beneficio nel proseguire oltre questo periodo. La questione cruciale, ancora aperta, riguarda la possibilità di ottenere un’efficacia simile con una durata ancora più breve.
Il trial clinico DIAL (NCT05255302) sta attualmente valutando questa ipotesi: i pazienti con cancro al polmone non progrediti dopo sei mesi di chemio-immunoterapia vengono randomizzati tra il proseguimento del trattamento fino a due anni o la sua interruzione, con possibilità di ripresa in caso di progressione della malattia.
Estensione dell’intervallo tra le somministrazioni
Un’altra strategia in fase di sperimentazione riguarda la dilatazione degli intervalli di somministrazione. Il trial francese PULSE sta confrontando il regime standard di pembrolizumab, attualmente somministrato ogni tre settimane alla dose di 200 mg, con una somministrazione ogni sei settimane (ESMO Open. 2024;9(Suppl 3):102685). Un ulteriore studio britannico, REFINE-Lung (NCT05085028), sta testando un intervallo ancora più ampio, fino a 18 settimane.
L’estensione degli intervalli potrebbe ridurre il carico terapeutico per i pazienti senza compromettere l’efficacia clinica, ma saranno necessari ulteriori dati per confermare la sicurezza di questa strategia.
Riduzione della dose somministrata
La terza via esplorata nella de-escalation terapeutica è la somministrazione di dosaggi inferiori rispetto a quelli raccomandati. Studi precoci su nivolumab nel melanoma hanno evidenziato che una dose di 0,1 mg/kg forniva un’efficacia comparabile alla dose standard di 3 mg/kg. Un recente studio indiano sul carcinoma della testa e del collo ha inoltre dimostrato che l’aggiunta di nivolumab a basso dosaggio (20 mg) alla chemioterapia di seconda linea migliorava la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia (J Clin Oncol. 2023;41:222–232). Tuttavia, la reale sostenibilità economica di questa strategia dipende dal modello di pricing dei farmaci, che non sempre è proporzionale alla dose somministrata.
Le sfide della de-escalation
Nonostante i benefici teorici, la de-escalation deve essere attentamente valutata in base al meccanismo d’azione del farmaco. Ad esempio, gli inibitori di CTLA-4, come ipilimumab, presentano una stretta correlazione tra dose e tossicità, rendendo più rischioso un approccio di riduzione posologica. Analogamente, nel cancro al polmone con mutazione di KRAS, una dose di 240 mg di sotorasib non ha mostrato un’efficacia paragonabile alla dose approvata di 960 mg (Eur J Cancer. 2024:208:114204).
Anche nel melanoma con mutazione BRAF, il trattamento intermittente con dabrafenib e trametinib, ipotizzato per ridurre lo sviluppo di resistenze, si è rivelato meno efficace rispetto alla terapia continua standard (Eur J Cancer. 2024:196:113455). Questo suggerisce che la riduzione della dose o la modifica della schedula terapeutica devono essere sempre supportate da una solida giustificazione biologica.
Prospettive future
Affinche la de-escalation diventi una pratica clinica consolidata, sarà fondamentale identificare biomarcatori in grado di selezionare i pazienti più idonei a questa strategia. Parallelamente, un maggiore finanziamento della ricerca in questo ambito potrebbe accelerare la raccolta di evidenze a supporto. Un altro passo cruciale sarà l’integrazione delle evidenze emergenti nei documenti regolatori, per offrire ai clinici linee guida basate su dati solidi.
La collaborazione tra ricercatori, enti regolatori e aziende farmaceutiche sarà essenziale per rendere la de-escalation un’opzione terapeutica sicura ed efficace.
Bibliografia
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